原發(fā)性肝癌非根治性切除術(shù)中肝斷面處理方法研究

王云檢，張 珉，張 玲，尤國華，張璐陽

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，河南 鄭州 450000)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一。2012年全世界約有78 2451 例PLC新發(fā)病例，同時(shí)也有約74 6000例肝癌死亡病例[1]。我國PLC發(fā)病率較高，PLC發(fā)病率居全身惡性腫瘤的第4位，病死率居全身惡性腫瘤的第3位[2-3]。PLC具有侵襲性強(qiáng)、隱匿性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[4]。目前，手術(shù)切除仍是PLC的首選治療方法。但由于受腫瘤大小、位置、肝功能等的影響，很多患者切除時(shí)無足夠的切緣而未能達(dá)到根治性切除[5]，致使局部復(fù)發(fā)率較高，影響療效。因此，腫瘤切除后肝臟切緣的處理顯得非常重要。本研究旨探討肝切緣處理方法對(duì)術(shù)后局部復(fù)發(fā)的影響，為臨床手術(shù)治療PLC提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月至2015年12月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科收治的PLC患者為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～80歲；(2)術(shù)前均經(jīng)影像學(xué)診斷，術(shù)后病理診斷證實(shí)為肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌；(3)可耐受手術(shù)，術(shù)前無明顯心、肺、腎等重要器官的器質(zhì)性病變；(4)術(shù)前肝功能Child-pugh分級(jí)為A級(jí)，吲哚菁綠15 min滯留率(吲哚菁綠試驗(yàn))3.5%～25.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤轉(zhuǎn)移至其他臟器；(2)對(duì)氟尿嘧啶過敏。本研究共納入PLC患者139例，所有患者行肝癌非根治性切除術(shù)，根據(jù)術(shù)中肝斷面處理方法分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組38例，男28例，女10例；年齡49～70(60.3±10.5)歲，腫瘤直徑4.1～9.7(6.9±2.8)cm；病理類型：肝細(xì)胞癌32例，膽管細(xì)胞癌6例；不能根治性切除原因：腫瘤較大12例，腫瘤緊鄰重要管系28例，肝功能差14例。觀察組101例，男70例，女31例；年齡50～64(57.3±6.5)歲，腫瘤直徑3.0～9.4(6.2±3.2)cm；病理類型：肝細(xì)胞癌83例，膽管細(xì)胞癌18例；不能根治性切除原因：腫瘤較大30例，腫瘤緊鄰重要管系59例，肝功能差26例。2組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型及不能根治性切除的原因等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 手術(shù)方法2組患者均于全身麻醉下行常規(guī)開腹肝癌非根治性切除術(shù)。對(duì)照組患者術(shù)中肝斷面只做結(jié)扎止血處理，不給予其他處理。觀察組28例患者肝斷面給予高頻電刀燒灼處理(使用高頻電刀大功率燒灼肝斷面，預(yù)計(jì)燒灼深度>0.5 cm)；49例患者肝斷面給予放置植入用緩釋氟尿嘧啶(蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030345)0.1～0.3 g，然后對(duì)攏縫合肝斷面；24例肝斷面不能縫合患者給予均勻放置125I放射性粒子(上海欣科醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041350)3.7～222.0 MBq，每間隔1 cm植入1粒125I放射性粒子，深度0.5 cm。

1.3 觀察指標(biāo)(1)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transarninase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、尿素氮和全血白細(xì)胞(white blood cell,WBC)水平：術(shù)前1 d和術(shù)后14 d使用抗凝管采集晨起空腹外周肘靜脈血3～5 mL，并做抗凝處理，使用GRT-3002型生物化學(xué)分析儀(濟(jì)南格利特科技有限公司)檢測血清ALT、AST和尿素氮水平，使用XFA6100全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司)檢測WBC水平。(2)術(shù)后引流量、住院時(shí)間及膽漏、腹腔出血、腹腔感染發(fā)生率。(3)所有患者術(shù)后隨訪1 a，統(tǒng)計(jì)術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率，腫瘤復(fù)發(fā)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：a.腹部影像學(xué)檢查顯示占位病變或血清甲胎蛋白水平升高；b.胸部影像學(xué)檢查顯示肺轉(zhuǎn)移或血清甲胎蛋白水平升高；c.出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移征象或血清甲胎蛋白水平升高，骨掃描檢查顯示骨轉(zhuǎn)移。符合上述1條者即為術(shù)后復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較結(jié)果見表1。2組患者術(shù)前血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.142、0.056、0.099、0.335，P>0.05)；2組患者術(shù)后血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.112、0.045、0.088、0.051，P>0.05)。

表1 2組患者血ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較

組別nALT/(U·L-1)AST/(U·L-1)尿素氮/(mmol·L-1)WBC/(×109 L-1)對(duì)照組38 術(shù)前40.25±8.0539.39±7.795.62±0.786.36±0.58 術(shù)后67.75±20.3064.39±21.266.62±1.596.67±1.67觀察組101 術(shù)前41.78±7.1238.77±8.025.51±0.866.11±0.48 術(shù)后69.28±18.3263.77±19.236.51±1.766.61±1.82

2.2 2組患者術(shù)后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發(fā)生率比較觀察組患者術(shù)后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發(fā)生率分別為6.93%(7/101)、2.97%(3/101)、14.85%(15/101)，對(duì)照組患者術(shù)后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發(fā)生率分別為5.26%(2/38)、2.63%(1/38)、13.16%(5/38)；2組患者術(shù)后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.126、0.011、0.064，P>0.05)

2.3 2組患者術(shù)后引流量及住院時(shí)間比較結(jié)果見表2。2組患者術(shù)后引流量及住院時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.440、0.521，P>0.05)。

表2 2組患者術(shù)后引流量及住院時(shí)間比較

組別n術(shù)后引流量/mL術(shù)后住院時(shí)間/d對(duì)照組38296.8±65.310.9±3.4觀察組101320.2±80.711.2±2.6t1.4400.521P>0.05>0.05

2.4 2組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率比較觀察組患者術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為12.87%(13/101)、8.04%(7/87)，對(duì)照組患者術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為28.95%(11/38)、11.11%(3/27)；觀察組患者術(shù)后6個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.995，P<0.05)；但2組患者術(shù)后6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.242，P<0.05)。

觀察組患者中，術(shù)中肝斷面高頻電刀燒灼患者術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為14.29%(4/28)、12.50%(3/24)，肝斷面放置植入用緩釋氟尿嘧啶患者術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為12.24%(6/49)、6.98%(3/43)，肝斷面放置125I 放射性粒子患者術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為12.50%(3/24)、4.76%(1/21)；肝斷面3種處理方法患者的術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.965、1.026，P<0.05)。

3 討論

我國肝癌發(fā)病率較高，PLC每年新發(fā)和死亡病例均占全世界的50%以上[6-7]，慢性乙型肝炎病毒感染被認(rèn)為是肝癌的主要危險(xiǎn)因素[8-9]。目前，PLC的治療方法主要有手術(shù)根除術(shù)、局部消融治療、介入治療、放射治療、生物治療和中醫(yī)藥治療等，手術(shù)仍然是PLC首選的治療方法[10-11]；然而，由于對(duì)高危人群的定期體檢未能廣泛推廣，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，即使行手術(shù)治療，多數(shù)患者也不能達(dá)到根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)，其中切緣不夠是較為常見的原因。影響切緣的原因有腫瘤較大、緊鄰重要管系、肝功能較差等，3種因素單獨(dú)或合并存在，致使不能大范圍切除肝臟。對(duì)于因切緣不夠不能達(dá)到根治性切除的患者，其肝臟切緣是否需要進(jìn)行處理及如何處理，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有關(guān)切緣處理的方法偶有報(bào)道[12]。有研究顯示，癌旁組織具有高復(fù)發(fā)的可能性[13]。因此，對(duì)于無足夠切除距離的患者，肝臟斷面的處理顯得非常重要。

氟尿嘧啶是臨床常用的一種抗代謝類抗腫瘤藥物，其通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性而有效阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷的生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成[14]。但是，氟尿嘧啶的半衰期只有10～20 min，藥物作用持續(xù)時(shí)間較短[15]。植入用緩釋氟尿嘧啶可以緩慢釋放氟尿嘧啶，能夠在局部保持持續(xù)、穩(wěn)定的藥物濃度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，局部一次性植入氟尿嘧啶緩釋粒子，240 h后仍保持有效藥物濃度[16]。肝癌非根治性切除術(shù)中于肝臟斷面放置植入用緩釋氟尿嘧啶，可在原病灶部位周圍持續(xù)、穩(wěn)定釋放，從而有效增強(qiáng)抗腫瘤藥物對(duì)肝斷面殘存腫瘤細(xì)胞的殺滅作用，同時(shí)降低了抗腫瘤藥物對(duì)全身的毒副作用。放射性125I粒子主要產(chǎn)生γ射線，能量為 27～35 keV，其半衰期相對(duì)較長，組織穿透距離為1.7 cm；同時(shí)，其還具有局部劑量高而周圍組織劑量陡降的物理學(xué)特性，可有效提高局部療效，對(duì)遠(yuǎn)處正常組織影響小，無外放射引起的全身并發(fā)癥，效果優(yōu)于外放射治療，適合于組織間放射治療，在肝癌治療中的應(yīng)用較多[17]。肝癌切除術(shù)中肝斷面高頻電刀燒灼產(chǎn)生的熱物理效應(yīng)可以有效殺傷原腫瘤部位周圍0.5 cm肝臟組織中殘存的腫瘤細(xì)胞，從而阻止腫瘤的復(fù)發(fā)。

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)有2種情況，一是病灶切除不徹底或微小轉(zhuǎn)移灶存在，二是肝癌多中心發(fā)生新發(fā)病灶[18]。當(dāng)病灶局部切除不能夠達(dá)到根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，局部微小病灶殘存是術(shù)后短期復(fù)發(fā)的主要因素。本研究回顧性分析了切緣處理與不處理以及不同處理方法對(duì)肝癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示，2組患者手術(shù)前后血清ALT、AST、尿素氮及全血WBC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)中對(duì)肝斷面處理并不會(huì)明顯導(dǎo)致術(shù)后肝功能惡化及加重全身炎癥反應(yīng)。同時(shí)，2組患者術(shù)后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)中對(duì)肝斷面處理并不會(huì)增加PLC術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率。此外，術(shù)后引流量及住院時(shí)間比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)中對(duì)肝斷面處理不會(huì)增加術(shù)后腹腔引流量以及不會(huì)延長住院時(shí)間，對(duì)于患者圍術(shù)期恢復(fù)不會(huì)產(chǎn)生不良影響。值得關(guān)注的是，觀察組患者術(shù)后6個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，但2組患者術(shù)后6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明肝癌非根治性切除術(shù)中肝斷面高頻電刀燒灼、放置植入用緩釋氟尿嘧啶、放置125I放射性粒子處理可以有效抑制肝斷面殘留的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后短期局部腫瘤復(fù)發(fā)率；而術(shù)后肝癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能與多中心的新發(fā)病灶有關(guān)，因此，這些處理方法對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率無顯著影響。在觀察肝斷面3種處理方法的效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中肝斷面高頻電刀燒灼患者的術(shù)后6個(gè)月、6～12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率略高于放置植入用緩釋氟尿嘧啶及125I放射性粒子患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；造成這種情況的原因可能為：術(shù)中電刀燒灼的深度和溫度受到術(shù)者、電刀功率、肝斷面形狀等多方面的影響，無法均勻、持續(xù)發(fā)揮殺傷作用；同時(shí)，相對(duì)于植入用緩釋氟尿嘧啶和125I放射性粒子，電刀燒灼的作用持續(xù)時(shí)間短，從而導(dǎo)致其復(fù)發(fā)率略高。

綜上所述，在PLC切除時(shí)，如達(dá)不到根治性切除的切緣標(biāo)準(zhǔn)，肝斷面應(yīng)該進(jìn)行必要處理，這些處理不會(huì)影響肝功能恢復(fù)和增加全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)也不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和延長住院時(shí)間。而在這些肝斷面處理方法中，高頻電刀灼燒、放置植入用緩釋氟尿嘧啶和125I放射性粒子可以有效降低術(shù)后短期復(fù)發(fā)率，提高治療效果，具有較強(qiáng)的可操作性和臨床實(shí)用價(jià)值。