得了糖尿病，降糖并非主要目標(biāo)

河北省人民醫(yī)院副院長 郭藝芳

對臨床醫(yī)生和患者來說，治療疾病的目的并不在于糾正某些異常的指標(biāo)，而是減少各類嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者生存質(zhì)量并延長患者壽命。如果一種治療措施僅能使某些異常參數(shù)恢復(fù)正常，而不能為患者帶來明確的獲益或者獲益很小，那么這種治療措施的臨床價(jià)值是值得商榷的。例如糖尿病管理中的血糖控制。

降糖不能“用力過猛”

以缺血性心腦血管疾病為主要表現(xiàn)的大血管并發(fā)癥，是糖尿病致死、致殘的主要原因。70%以上的糖尿病患者死于心腦血管事件，因此，糖尿病患者的綜合管理應(yīng)該以降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)為主要目標(biāo)，而非僅僅追求血糖的正?；?/p>

在不久前召開的2019年國際卒中大會(huì)（ISC）上公布了備受關(guān)注的SHINE研究結(jié)果。該研究旨在探討伴有高血糖的急性缺血性卒中患者接受強(qiáng)化降糖治療的療效與安全性。

該研究采用隨機(jī)化對照設(shè)計(jì)，共納入1151例伴有高血糖的發(fā)病在12小時(shí)以內(nèi)缺血性卒中患者。將其隨機(jī)分為兩組，強(qiáng)化降糖組（581例）連續(xù)靜脈輸入胰島素控制血糖，血糖控制目標(biāo)為4.4～7.2mmol/L；標(biāo)準(zhǔn)降糖組（570例）通過皮下注射胰島素控制血糖（血糖控制目標(biāo)為4.4～9.9mmol/L）。主要療效指標(biāo)為隨訪90天時(shí)改良Rankin評分。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療期間強(qiáng)化降糖組平均血糖水平為6.6mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)降糖組平均血糖水平為9.9mmol/L。隨訪期間，強(qiáng)化降糖組與標(biāo)準(zhǔn)降糖組病情好轉(zhuǎn)者分別占20.5%與21.6%（P=0.55）。由于強(qiáng)化降糖組患者低血糖與其他不良反應(yīng)事件發(fā)生率（11.2%）顯著高于標(biāo)準(zhǔn)降糖組（3.2%），研究被提前終止。強(qiáng)化降糖治療組患者嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率為2.6%，而標(biāo)準(zhǔn)降糖組無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

研究認(rèn)為，對于伴有高血糖的急性缺血性卒中患者，強(qiáng)化降糖無助于改善患者90天功能結(jié)局，反而會(huì)增加嚴(yán)重低血糖事件等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因而，對于此類患者不宜予以過于嚴(yán)格的血糖控制。

降了糖并非治好了病

關(guān)于降糖藥物與降糖治療對2型糖尿病患者預(yù)后的影響，國內(nèi)外學(xué)者一直在進(jìn)行著不懈探索。這段歷史可以從1970年的UGDP研究說起，但多數(shù)學(xué)者更愿意將1998年發(fā)表的UKPDS研究作為降糖領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)研究的起點(diǎn)。

按照學(xué)者們的最初推測，既然以高血糖為主要表現(xiàn)的2型糖尿病可以顯著增加心肌梗死、卒中以及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，那么應(yīng)用降糖藥物將血糖控制在正?；蚪咏５乃?，應(yīng)該可以顯著改善其大血管預(yù)后。

然而，事與愿違。

UKPDS研究以及隨后結(jié)束的ADVANCE、ACCORD、VADT以 及HEART2D等旨在比較不同降糖強(qiáng)度對糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件影響的研究，不僅未能證實(shí)強(qiáng)化降糖能夠降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，致盲性眼病、肌酐倍增、終末期腎病、腎臟性死亡等嚴(yán)重微血管事件也并未減少。ACCORD研究甚至顯示，過于嚴(yán)格的控制血糖可以增加糖尿病患者死亡率。

這些研究結(jié)果給人們帶來空前困惑。高血糖與大血管事件之間存在怎樣的因果關(guān)系？現(xiàn)有的治療方法是否恰當(dāng)？這些問題仍處在探索中，沒有明確答案。

2015年EASD年會(huì)上揭曉了EMPAREG研究結(jié)果，顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用SGLT-2抑制劑可以顯著降低包括主要不良心血管事件的發(fā)生率。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究，將2型糖尿病的研究與治療帶進(jìn)新時(shí)代。

隨后陸續(xù)結(jié)束的關(guān)于SGLT-2抑制劑的CANVAS研究、DECLARE研究以及應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行的LEADER研究與SUSTAIN-6研究一次又一次地證實(shí)，這些新型降糖藥物在有效降糖的同時(shí)，還顯著降低了2型糖尿病患者主要不良心血管事件的發(fā)生率。不僅如此，新近結(jié)束的CEREDENCE研究又首次證實(shí)，新型降糖藥物還能夠大幅降低嚴(yán)重腎臟終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究不僅是學(xué)術(shù)上的新發(fā)現(xiàn)，更為眾多糖尿病患者帶來生的希望。

臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)變思維更重要

對于糖尿病患者，積極合理控制血糖水平避免急性高血糖事件對患者生命健康的嚴(yán)重危害，這固然重要。然而，近30余年來，居民的防病治病意識(shí)不斷增強(qiáng)，可供臨床應(yīng)用的降糖藥物種類逐漸增多，急性高血糖事件的發(fā)生率已降到很低的水平。在此背景下，糖尿病患者的管理主要目標(biāo)應(yīng)該及時(shí)調(diào)整為降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、改善患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。

不久前頒布的健康中國行動(dòng)（2019～2030年）指出，我國18歲以上人群糖尿病患病率從2002年的4.2%迅速上升至2012年的9.7%。據(jù)估算，目前我國糖尿病患者超過9700萬人，糖尿病前期人群約1.5億。如此龐大的糖尿病患者人群對我國心腦血管病防治提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。只有遵循新證據(jù)、適應(yīng)新形勢、調(diào)整新思維、轉(zhuǎn)換新模式才能最大程度降低糖尿病對我國居民生命健康的危害。

新型降糖藥物的廣泛應(yīng)用，對于降低糖尿病患者血管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)固然重要，但更為重要的是疾病管理思維模式的轉(zhuǎn)變。

臨床醫(yī)生治療的不僅僅是疾病，而是患有疾病的人。臨床醫(yī)生治療疾病的目的是改善患者臨床預(yù)后與生活質(zhì)量，延長患者壽命，而不僅僅是追求血糖正?；蚪咏?。以血糖為中心、為降糖而降糖的思維模式必須摒棄。應(yīng)積極推廣以患者為中心、以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)、以血壓血脂血糖綜合管理為主要措施的防控模式。

現(xiàn)有研究表明，將糖尿病患者血壓控制在130/80mmHg以下可以顯著減少心腦血管事件的發(fā)生。與此同時(shí)，積極的降膽固醇治療也是改善糖尿病患者心血管預(yù)后的關(guān)鍵措施。合并心腦血管疾病的患者應(yīng)該將低密度脂蛋白膽固醇降低到1.8mmol/L以下。未合并心腦血管疾病但年齡40歲以上的患者，亦應(yīng)接受他汀治療，并將低密度脂蛋白膽固醇控制在2.6mmol/L以下。因此，對于糖尿病患者，不應(yīng)僅僅關(guān)注血糖，還應(yīng)關(guān)注降糖的方式，特別是降糖藥物的選擇，同時(shí)注重全面篩查并干預(yù)各種心血管危險(xiǎn)因素。