恩替卡韋聯(lián)合愈肝顆粒治療乙型肝炎相關中晚期肝癌的臨床研究*

龍志玲 汪 靜 邵澤勇 任小華

1.雅安市人民醫(yī)院感染科 (四川 雅安, 625000) 2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院肝膽內(nèi)科 3.雅安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 4.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染科

原發(fā)性肝癌為我國常見惡性腫瘤之一，死亡率在惡性腫瘤中居第三位，僅次于胃癌和食管癌[1]。值得注意的是世界各地原發(fā)性肝癌發(fā)病率都有上升趨勢，每年約有25萬人死于此病，其中約40%發(fā)生在中國，這可能與肝炎病毒感染有關[2]。對晚期肝癌無法切除者，肝動脈介入化療栓塞術(TACE)為首要治療，因TACE化療可能誘發(fā)肝功能損害及乙型肝炎病毒(HBV)激活等并發(fā)癥，在治療同時給予抗病毒藥物及傳統(tǒng)中藥復方能夠有效抑制HBV復制、改善肝功能及提高抗腫瘤療效[3]。全國名老中醫(yī)、中西醫(yī)結合肝膽內(nèi)科專家、西南醫(yī)科大學孫同郊教授總結多年治療HBV相關慢性肝病的經(jīng)驗研制了院內(nèi)制劑愈肝顆粒，配合抗病毒藥物于2014年 1 月～2016年12月在臨床用于治療乙型肝炎相關中晚期肝癌患者，取得一定療效，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1月～2016年6月來雅安市人民醫(yī)院及西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診的乙型肝炎相關中晚期肝癌患者(HBV DNA≥1 ×103copies/ml、肝功能Child-Pugh分級在B級以上)，疾病診斷符合《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范2011版》及《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》等標準，該項研究報備醫(yī)院倫理委員會批準并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 97例患者隨機分為觀察組(49例)和對照組(48例)，兩組患者病情、年齡及性別間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者根據(jù)病情均給予肝動脈介入化療栓塞術(TACE)2～4周期及口服恩替卡韋分散片(江西青峰制藥股份公司)，0.5mg/d，餐前服用；觀察組在此基礎上加用愈肝顆粒(院內(nèi)制劑，成分主要包括茵陳、制大黃、梔子、重樓、黨參、黃芪、白術、丹參等十三味中藥)，10g/次、3次/d。

1.3 觀察指標 腫瘤控制評價包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展；生活質(zhì)量評分(KPS評分)；肝功能指標包括谷草轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)及白蛋白(Alb)；凝血功能指標包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血時間(APTT)及凝血酶原國際標準化比值(PT-INR)；HBV定量(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)；上腹部影像檢查(增強CT)；血液生化檢查每月一次，影像學檢查兩月一次。

2 結果

2.1 兩組患者總體療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.54,P=0.019)，見表1。

表1 兩組患者總體療效比較 (n)

與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者生活質(zhì)量、凝血功能指標 見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量、凝血功能指標比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組患者HBV病毒載量及AFP水平比較 見表3。

表3 兩組患者HBV病毒載量及AFP水平比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.4 兩組患者肝功能指標比較 見表4。

表4 兩組患者肝功能指標比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.5 安全性指標比較 兩組患者定期監(jiān)測體重、腹圍、腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)，凝血功能等輔助觀察指標，用藥觀察期前后均無顯著性變化，未見明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

肝癌稱之為“癌中之王”，中醫(yī)學據(jù)形成特點和臨床表現(xiàn)歸屬于“肝積”“鼓脹”等范躊。其病因多為濕熱毒邪，瘟毒及蠱毒等侵襲肝經(jīng)、耗傷陰血，以致失職，氣血不暢，痰瘀內(nèi)生；肝病日久，傷脾及腎，導致肝脾腎氣陰虧虛，血脈不暢，肝體失養(yǎng)，氣滯血瘀，阻滯日久化積而成[4]。我國作為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，而80%以上的肝硬化患者HBsAg呈陽性，多項大型研究認為HBV DNA隨機插入人類染色體、HBx廣泛的反式激活功能和干擾調(diào)控基因轉錄、HBV核心啟動子自然突變及慢性肝細胞受損繼發(fā)肝細胞轉化再生的形成等，最終誘導腫瘤的發(fā)生[5]。焦揚通過回顧性分析外科手術治療的430例原發(fā)性肝癌(PLC)患者的臨床病理資料.按是否有HBV感染進行分組的相關性分析發(fā)現(xiàn),HBV陽性PLC患者的AFP水平、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、病理組織學分型與TNM分期存在等級正相關關系[6]。 魏燕等研究發(fā)現(xiàn)既往未行抗病毒治療的無肝硬化慢性乙型肝炎患者是肝癌發(fā)生的高危因素之一。林?；偷仍诳笻BV病毒對肝癌TACE術后復發(fā)轉移的治療效果與免疫功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，抗HBV病毒治療能夠有效防止HBV病毒被激活,對于改善HBV相關性肝癌預后具有促進效果[7]。

中晚期肝癌生存時間較短，西醫(yī)治療并無太多優(yōu)勢；傳統(tǒng)醫(yī)學可減輕或改善腫瘤患者臨床癥狀和體征、提高免疫功能及生活質(zhì)量、抑制或穩(wěn)定病情、對放化療的減毒增效、減少西醫(yī)治療可能的耐藥及預防腫瘤復發(fā)轉移等,從而實現(xiàn)“帶瘤生存”的目標[8]。本研究在西醫(yī)經(jīng)典治療手段TACE的基礎上聯(lián)合新一代抗病毒藥物恩替卡韋，觀察組口服中藥復方?jīng)_劑愈肝顆粒，方中黨參、黃芪、白術健脾益氣為君藥，以達到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的目的；以活血祛瘀、軟堅散結的丹參、茜草、赤芍作為臣藥，以澤蘭、青皮為佐藥發(fā)揮活血行氣、疏肝養(yǎng)肝作用；以清熱利濕退黃，剔除余邪的茵陳、大黃、梔子、白花蛇舌草、重樓為使藥。其中茵陳、丹參、黃芪等清熱利濕、健脾補氣等中藥，經(jīng)中藥藥理學研究表明大多有抑制HBV及調(diào)節(jié)細胞因子的作用，可直接作用于病毒，也可通過調(diào)節(jié)機體的免疫反應激發(fā)病毒的免疫清除[9,10]。本方立足于補，兼具行氣活血，清熱利濕護肝、軟堅散結之功，調(diào)節(jié)機體免疫反應，體現(xiàn)了傳統(tǒng)醫(yī)學防治乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌的多靶點、全方位的優(yōu)勢，亦符合肝炎-肝硬化-肝癌病理病機及防治原則[11]。

本研究中觀察組用藥治療3月后總有效率、KPS評分、凝血功能、肝功能指標及HBV病毒載量均優(yōu)于對照組，說明愈肝顆粒能顯著抑制HBV激活、輔助抗腫瘤及改善肝功能作用，提高了中晚期肝癌治療的近期療效，需加強隨訪，進行中長期療效評價。愈肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋用于中晚期肝癌的治療具有臨床推廣價值。