白花香蓮解毒顆粒治療HBeAg陽(yáng)性慢性HBV免疫耐受期患者的臨床研究*

邱 華 毛德文 胡振斌 龍富立 王明剛 張榮臻 黃 鵬

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 (廣西 南寧， 530023)

我國(guó)現(xiàn)有9300萬(wàn)慢性HBV感染者，其中約有5000萬(wàn)處于免疫耐受期。而目前國(guó)內(nèi)、外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南普遍認(rèn)為，慢性HBV感染者免疫耐受期由于疾病進(jìn)展緩慢，且使用核苷(酸)類似物及干擾素的抗病毒作用有限，屬于定期隨訪的對(duì)象，臨床上對(duì)這些感染者一般不做特殊處理[1]。而最近多項(xiàng)研究表明，由于HBV DNA持續(xù)高載量及慢性炎癥，該類人群不僅是HBV的重要傳染源，同時(shí)又是CHB、肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌等疾病的高危罹患者[2～4]。因此探尋有效的防治手段是臨床亟待解決的難題。前期白花香蓮解毒顆粒在治療CHB患者方面已獲得滿意臨床療效。本研究采用白花香蓮解毒顆粒對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染的免疫耐受期患者進(jìn)行48周干預(yù)，以評(píng)估其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的HBeAg(+)屬免疫耐受期的慢性HBV感染者共160例，按照1∶1比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各80例。治療組患者平均年齡為(36.53±5.21)歲，男70例、女10例，血清HBV DNA均值為(6.21±1.16)lg IU/ml，乙型肝炎e抗原(HBeAg)滴度為(985.43±463.27)S/Co,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為(30.21±7.13)U/L,Fibro scan肝硬度評(píng)分(LSM)為(7.32±1.89)。對(duì)照組患者平均年齡為(35.37±4.87)歲，男66例、女14例，血清HBV DNA(6.17±1.09)lg IU/ml，HBeAg滴度為(973.62±442.39)S/Co，ALT為(31.15±7.38)U/L，LSM為(7.23±1.76)。兩組受試者的基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合2015年WHO制定的的慢性HBV感染者免疫耐受期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥30歲，≤65歲；③HBeAg陽(yáng)性；④HBV DNA≥2×105IU/ml，≤9×107IU/ml；⑤ALT水平≤40 U/L；⑥肝硬度評(píng)分≤12.4。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①入選前使用過(guò)抗HBV的核苷(酸)類似物、干擾素、胸腺肽等藥物者；②入選前30天內(nèi)參加過(guò)其他藥物試驗(yàn)者；③合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或HIV者；④合并有代謝性或自身免疫性肝病、酒精性肝病者；⑤原發(fā)性肝癌、肝硬化者；⑥入選前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血清ALT或AST≥2倍正常值者；⑦合并有心、腦、腎等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究方法，160例受試者，根據(jù)納入先后順序，按數(shù)字隨機(jī)化原則分為治療組和對(duì)照組，各80例。治療組患者口服白花香蓮解毒顆粒(由白花蛇舌草30g、三葉香茶菜20g、黃花倒水蓮15g、排錢草15g組成)，1劑/d，分兩次服。對(duì)照組患者口服。中藥安慰劑(由淀粉、苦味劑、焦糖色素、檸檬黃色素、日落黃色素、麥芽糊精等組成)。與治療組患者用藥外觀及重量相同，口感相似，1包/次，2次/d。療程均為48wk。以上藥物均由培力(南寧)藥業(yè)有限公司(GMP認(rèn)證)按濃縮中藥配方顆粒國(guó)家中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)制備，同一生產(chǎn)批號(hào)。由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥理基地編制隨機(jī)編號(hào)。

1.5 觀察指標(biāo) ①血清HBV DNA定量：采用中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司的PCR法檢測(cè)試劑盒，最低檢測(cè)值為100IU/ml。②血清乙肝兩對(duì)半定量:采用雅培公司的化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)試劑盒。③肝功能ALT、AST：采用日本奧林巴斯公司的全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)。④LSM：采用法國(guó)Echosens公司的Fibro Scan系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。評(píng)分≤7.3相當(dāng)于組織病理學(xué)分期的F0～F1；評(píng)分7.3～9.7相當(dāng)于F2；評(píng)分9.7～12.4相當(dāng)于F2～F3；評(píng)分12.4～17.5相當(dāng)于F3～F4；評(píng)分>17.5相當(dāng)于F4。⑤安全性指標(biāo)：常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能、心電圖，隨時(shí)觀察不良反應(yīng)事件的發(fā)生。⑥統(tǒng)一檢測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為0wk、12wk、24wk、48wk。

1.6 癥狀積分判定方法 癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)參照按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，按臨床癥狀輕重程度分為4級(jí)：無(wú)癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。主要觀察乏力、肝區(qū)疼痛、納差等慢性HBV感染者免疫耐受期最主要的3大癥狀。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者治療不同時(shí)間點(diǎn)HBV DNA水平檢測(cè)情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者不同時(shí)間點(diǎn)HBV DNA水平比較

與本組0wk比較，△P<0.05;與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.05

2.2 兩組受試者治療48wk后HBV DNA下降程度及陰轉(zhuǎn)情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組受試者治療48wk時(shí)HBV DNA下降及陰轉(zhuǎn)情況比較 [n(%)]

與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 兩組受試者治療24wk、48wk HBeAg檢測(cè)情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組受試者治療24、48wk HBeAg水平比較

與本組0wk比較，△P<0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.05

2.4 兩組受試者治療前、后LSM值檢測(cè)情況 見(jiàn)表4。

表4 兩組受試者治療0wk、48wk LSM情況比較 [n(%)]

與本組0wk比較，△P<0.05；與對(duì)照組48wk時(shí)比較，#P<0.05

2.5 兩組受試者治療12wk、24wk、48wk癥狀積分情況 見(jiàn)表5。

表5 兩組受試者治療12、24、48周時(shí)癥狀積分比較分)

與本組0wk比較，△P<0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，#P<0.05

2.6 安全性情況 治療48周期間，兩組受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能及心電圖均未見(jiàn)明顯異常改變，與入組時(shí)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，未發(fā)生任何與本研究相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討論

《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》將從嬰幼兒期感染HBV的自然史分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期4個(gè)期，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)歸過(guò)程，并非所有感染者都會(huì)經(jīng)歷上述4期，各期也不是連續(xù)不變的。在嬰幼兒時(shí)期感染HBV后，由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)尚未建立完善，以致免疫系統(tǒng)對(duì)HBV不能識(shí)別，絕大多數(shù)感染者會(huì)表現(xiàn)免疫耐受狀態(tài)，即ALT正常或輕度升高、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA持續(xù)高載量且肝組織沒(méi)有或僅有輕微的損傷，可維持幾年至幾十年不等[6]。

而近年人們?nèi)找嬉庾R(shí)到慢性HBV感染免疫耐受期是一個(gè)必須高度重視的研究領(lǐng)域：①感染人群龐大,據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國(guó)約有5000萬(wàn)的慢性HBV感染者處于免疫耐受期，雖然持續(xù)處于活躍的病毒復(fù)制狀態(tài)，但不能獲得免疫清除期患者一樣有效的抗病毒治療及健康管理，因此他們就成為了主要的HBV高危傳染源和病毒庫(kù)。②病情隱蔽性強(qiáng)。雖然肝臟病理檢測(cè)是評(píng)估肝纖維化和炎癥程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因肝穿刺是一種有創(chuàng)性診斷手段，因此臨床上仍主要以ALT水平為主要評(píng)估指標(biāo)，存在較大的“漏診”。研究表明，ALT聯(lián)合FibroScan系統(tǒng)有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。此外，對(duì)于30歲以上的長(zhǎng)期慢性HBV感染者來(lái)說(shuō)其進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較大[7]。③肝細(xì)胞癌高發(fā)。高載量的HBV DNA是獨(dú)立于ALT水平、HBV基因型及HBeAg狀態(tài)外肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其可能與病毒活躍復(fù)制，病毒DNA有較高機(jī)會(huì)整合到染色體和誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定相關(guān)。因此著眼于長(zhǎng)遠(yuǎn)，抑制HBV DNA水平對(duì)免疫耐受期的HBV感染者仍然是非常有意義及必要的。④生活質(zhì)量下降。人體免疫系統(tǒng)、肝臟等在長(zhǎng)期高水平的HBV DNA、HBeAg、HBsAg影響下，臨床上很多免疫耐受期的HBV慢性感染者會(huì)逐漸出現(xiàn)不同程度的乏力、納差、脅痛等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，探尋慢性HBV感染者免疫耐受期有效的治療方法，成為了肝病領(lǐng)域亟待解決的難題。

本研究結(jié)果提示，白花香蓮解毒顆粒能顯著改善免疫耐受期受試者的不適癥狀，抑制HBV DNA復(fù)制及HBeAg分泌，并降低肝纖維化的評(píng)分，使受試者在多個(gè)層面受益，安全性良好，其機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。