基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的真實(shí)世界研究*

戴 玲 倪 穎 姚 欣 高 翔 葉之華 李瀚旻△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2016級(jí)博士研究生班 (湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生班

中國(guó)是肝癌的高發(fā)國(guó)家，約占全世界肝癌患者的51%以上，每年大約有383,203人死于肝癌[1]。臨床上肝癌早期癥狀不明顯，絕大多數(shù)(超過(guò)80%)的患者被確診時(shí)已處于中晚期，預(yù)后不良、生存率低下。目前晚期肝癌以綜合治療為主，其中中醫(yī)藥在晚期肝癌綜合治療方面發(fā)揮一定作用?；凇把a(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案(一種中西醫(yī)結(jié)合治療方案)具有同時(shí)兼顧抑制肝癌細(xì)胞和改善肝再生微環(huán)境的作用，前期基礎(chǔ)及臨床研究表明能提高治療晚期肝癌的臨床療效[2]。筆者基于真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)收集 2012 年7月- 2018 年5月在湖北省中醫(yī)院住院治療的肝癌晚期患者的臨床資料330份，對(duì)基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案治療晚期肝癌的臨床療效進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索湖北省中醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集2012年7月至2018年5月肝病科收治的肝癌晚期患者的病歷資料，病歷納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[3]；②有相關(guān)乙型病毒性肝炎病史；③美國(guó)東部協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分(ECOG-PS)0 ～ 3 分;④患者肝癌達(dá)到巴塞羅那分期晚期；⑤年齡>18歲；⑥患者病歷資料完整，包含基本資料，實(shí)驗(yàn)室資料，影像學(xué)資料，治療情況等；⑦隨訪節(jié)點(diǎn)時(shí)結(jié)局指標(biāo)完整(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)。

1.2 分組和觀察指標(biāo) 共納入330份肝癌晚期患者的病歷資料，根據(jù)臨床治療方案分為常規(guī)綜合治療方案組和補(bǔ)腎生髓成肝方案治療組兩組。常規(guī)綜合治療組采用常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合治療方案，“補(bǔ)腎生髓成肝”治療組采用在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的治療措施。比較兩組患者治療3個(gè)月和6個(gè)月后的生存率，并觀察患者治療12周后臨床生化指標(biāo)(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)的改善情況。

1.3 治療方案 常規(guī)綜合治療方案：在現(xiàn)有肝癌第三級(jí)預(yù)防現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方案的基礎(chǔ)上，包括抗病毒治療(恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定)，手術(shù)治療，放化療治療，介入治療，靶向治療及護(hù)肝降酶、營(yíng)養(yǎng)支持、利尿、糾正電解質(zhì)等對(duì)癥支持治療，中醫(yī)藥治療采用常規(guī)中醫(yī)辯證論治。基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案：在現(xiàn)有肝癌第三級(jí)預(yù)防現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方案的基礎(chǔ)上，采用體現(xiàn)“補(bǔ)腎生髓成肝”治療法則的地五養(yǎng)肝膠囊(鄂藥制字Z20113160)、抗毒軟堅(jiān)膠囊(鄂藥制字Z20113151)和左歸丸(或左歸丸的其他劑型)，或地五養(yǎng)肝方(地黃、五味子、茵陳、姜黃、甘草等)、抗毒軟堅(jiān)方(槲寄生、菟絲子、姜黃、白花蛇舌草、薏苡仁等)、左歸飲(熟地、山藥、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸)的飲片煎劑、顆粒劑合方化裁，辨證加減，配合應(yīng)用口服姜黃膠囊(宜芝林澤瑞膠囊，國(guó)家發(fā)明專利號(hào)：ZL02149639.0；國(guó)食健字G20040809)等，構(gòu)建基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案[2]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料 常規(guī)綜合治療組患者150例，其中男115例，女35例，年齡(57.01±12.79)歲；補(bǔ)腎生髓成肝組患者180例，其中男145例，女35例，年齡(56.49±14.03)歲。兩組患者在年齡、性別、肝硬化病史、HBV DNA陽(yáng)性、AFP陽(yáng)性比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者抗病毒藥使用情況比較 兩組患者中HBV DNA陽(yáng)性者均給予口服核苷類抗病毒藥物治療，初次使用者應(yīng)用恩替卡韋0.5 mg或拉米夫定100 mg，1次/d；拉米夫定耐藥者加用阿德福韋酯10 mg，1次/d，或改用恩替卡韋1 mg，1次/d。兩組患者抗病毒情況詳見(jiàn)表2，組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表2 兩組患者抗病毒藥物使用情況 [n(%)]

各項(xiàng)指標(biāo)組間比較，P>0.05

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

與常規(guī)綜合治療組治療后比較，△P<0.05

表4 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

與常規(guī)綜合治療組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療3個(gè)月后臨床生化指標(biāo) 見(jiàn)表3、4。

2.4 兩組患者生存率情況 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者生存率比較 (%)

3 討論

2016年美國(guó)國(guó)會(huì)在官方網(wǎng)站上公布了《21世紀(jì)治愈法案》，批準(zhǔn)關(guān)于利用“真實(shí)世界證據(jù)”(Real World Evidence)取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)癥以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究基于真實(shí)世界研究，真實(shí)世界研究是指研究數(shù)據(jù)來(lái)自真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過(guò)程和真實(shí)條件下的患者健康狀況的研究。真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來(lái)源可以是患者在門診、住院、檢查、手術(shù)、藥房、可穿戴設(shè)備、社交媒體等多種渠道產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)。該研究方法可采用非隨機(jī)的方式分配治療，可以納入復(fù)雜的、患有多種疾病的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床觀察，允許臨床醫(yī)師根據(jù)病情和患者的全身狀況確定治療方案更能反映診療過(guò)程和患者治療結(jié)果的真實(shí)性，有一定臨床參考價(jià)值，可作為RCT臨床試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的補(bǔ)充[4]。將基于“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”的臨床試驗(yàn)方法與RCT臨床試驗(yàn)方法結(jié)合起來(lái)，有利于進(jìn)行符合通過(guò)改善肝再生微環(huán)境防治肝癌的整體動(dòng)態(tài)微調(diào)作用特點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，提供更多高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

原發(fā)性肝癌(PLC)由于其發(fā)病隱匿、高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率而被公認(rèn)為重大疑難疾病。但由于對(duì)其確切發(fā)病機(jī)制還不是十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施[5，6]。一直以來(lái)防治肝癌的主要努力著眼于肝癌細(xì)胞本身，但近年來(lái)認(rèn)識(shí)到肝癌微環(huán)境在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用后，防治肝癌的理念發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。李瀚旻教授在中醫(yī)藥調(diào)控肝再生研究成果的基礎(chǔ)上，在肝癌防治方面提出了“肝癌的肝再生微環(huán)境”的新認(rèn)識(shí)，干預(yù)肝癌的肝再生微環(huán)境防治肝癌的新策略和基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌三級(jí)預(yù)防方案[7～14]。前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌三級(jí)預(yù)防方案具有降低慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)生率，或發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[15，16]?；凇把a(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案是在現(xiàn)有主要針對(duì)肝癌細(xì)胞制定的肝癌三級(jí)預(yù)防方案的基礎(chǔ)上，采用“補(bǔ)腎生髓成肝”改善肝再生微環(huán)境，制定從直接干預(yù)肝癌細(xì)胞和改善肝再生微環(huán)境兩方面共同發(fā)揮作用，以期延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存期及生存質(zhì)量。其中改善肝再生微環(huán)境主采用體現(xiàn) “補(bǔ)腎生髓成肝” 治療法則的地五養(yǎng)肝膠囊、抗毒軟堅(jiān)膠囊和左歸丸(或左歸丸的其他劑型)，或地五養(yǎng)肝方、抗毒軟堅(jiān)方、左歸飲辨證加減，配合應(yīng)用姜黃膠囊[17，18]。

目前臨床上已經(jīng)運(yùn)用中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)推測(cè)肝癌患者的預(yù)后，NLR越高患者的預(yù)后越差[19,20]。其中中性粒細(xì)胞在腫瘤組織中明顯浸潤(rùn)，不僅對(duì)腫瘤有殺傷作用還可以通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移；淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤主要起免疫作用，通過(guò)釋放細(xì)胞因子與介導(dǎo)細(xì)胞毒反應(yīng)抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，而NLR的升高顯示中性粒細(xì)胞的相對(duì)增加或淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少[21]，這可能是基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案改善肝癌微環(huán)境的重要作用機(jī)制之一。本臨床數(shù)據(jù)提示基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案提高治療晚期肝癌的療效機(jī)制之一可能是通過(guò)調(diào)控肝損傷/肝再生失衡而改善肝癌患者的肝再生微環(huán)境。