磁共振平掃及擴(kuò)散峰度成像在乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證候分型中的價(jià)值*

張 躍 劉海峰 郭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 翟亞楠 劉 釗 戴恩來 沈世林 雷軍強(qiáng)

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科 (甘肅 蘭州， 730000) 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)科

乙型肝炎肝硬化是由乙肝病毒(HBV)遷延不愈所致的以肝細(xì)胞壞死、彌漫性纖維化、 假小葉形成為主要病理特點(diǎn)的常見慢性肝病，屬中醫(yī)學(xué)“肋痛”、“積聚”、“癥積”、“臌脹”等證候范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)依據(jù)望、聞、問、切四診并結(jié)合患者脈象、舌、苔等異常表現(xiàn)將其分為 6 種證型：肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛、肝腎陰虛[1]。在正確證候分型的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥辨證治療對防治甚至逆轉(zhuǎn)乙型肝炎肝硬化取得了顯著確切的療效[1,2]。因此，對該病患者正確的證候分型并及時采取有效的中醫(yī)藥治療對延緩甚至終止肝硬化的發(fā)展具有重要的臨床意義。然而，依據(jù)望、聞、問、切對肝硬化患者證候分型易受醫(yī)者水平影響且缺乏肝臟形態(tài)學(xué)及功能學(xué)基礎(chǔ)，磁共振成像(MRI)可利用影像斷層圖像分析肝硬化患者肝臟各葉的形態(tài)學(xué)改變，并可通過擴(kuò)散峰度成像(DKI)測量肝臟平均擴(kuò)散系數(shù)(MD)、平均峰度(MK)值對非高斯分布狀態(tài)下的水分子擴(kuò)散情況進(jìn)行定量分析進(jìn)而反映肝臟纖維化和組織代謝改變[3]。因此，本研究通過對不同中醫(yī)證型的肝硬化患者行MRI平掃及DKI成像檢查，以期為肝硬化患者的精準(zhǔn)中醫(yī)辨證分型及中醫(yī)藥治療提供影像學(xué)客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理審查委員會審核批準(zhǔn)通過，患者在接受檢查前均簽署知情同意書。連續(xù)搜集2016年7月～2017年12月在我院中醫(yī)科、傳染科等科室住院治療的肝硬化患者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①乙型肝炎后肝硬化患者；②患者年齡18～70歲；③MRI檢查前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①丙型肝炎、酒精、血吸蟲等其他病因所致肝硬化；②脂肪性肝病及肝臟惡性腫瘤的患者；③ 磁共振檢查禁忌者：如體內(nèi)有金屬支架、心臟起搏器置入術(shù)后和幽閉恐懼癥患者；④年齡<18歲或者年齡>70歲的患者。

1.3 西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證分型 ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版) 》[4]。②中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2011年修訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療共識》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)分為6型：肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛、肝腎陰虛。由兩位中醫(yī)專業(yè)主任醫(yī)師對納入患者依據(jù)望聞問切四診進(jìn)行中醫(yī)證候分型，兩位意見不一致時，通過協(xié)商討論確定。

1.4 MRI掃描設(shè)備及檢查方法 采用Simens Magnetom Skyra 3.0T磁共振成像儀及標(biāo)準(zhǔn)體部相控陣8通道線圈進(jìn)行腹部MRI成像檢查?；颊進(jìn)RI檢查前8h開始禁食，患者仰臥位、頭先進(jìn)，呼吸保持自然放松狀態(tài)下行磁共振掃描，掃描范圍為膈頂至肝臟下緣。常規(guī)掃描序列包括軸位T1WI-VIBE序列(TR/TE=4ms/1ms，F(xiàn)OV 240×320m)；軸位TSE-T2WI及T2WI脂肪抑制序列(TR/TE=3000ms/90ms，F(xiàn)OV 260×320)；冠狀位HASTE-T2WI序列(TR/TE=2500/90ms，F(xiàn)OV 256×256)；層厚=5mm，層間隔=1mm，F(xiàn)OV為32cm×32 cm ～ 38cm×38cm。DKI序列：采用單次激發(fā)自旋回波平面回波成像序列： TR 4200 ms,TE 96 ms,，層厚4 mm，層間距1 mm,FOV 32cm×32 cm ～ 38cm×38cm，矩陣122 mm×122 mm,NEX 5； b值取(0、200、500、1000、1500、2000s/mm2)，每個b值均施加15個方向的擴(kuò)散敏感梯度場。

1.5 肝臟徑線及ADC值測量方法

1.5.1 肝臟徑線的測量 目前認(rèn)為橫軸位測量肝臟各葉的徑線需滿足以下條件：①較易定位且位置易固定；②能同時顯示肝左右葉及尾狀葉。故結(jié)合李天然等[6]測量肝臟徑線的方法，我們選擇肝門層面，即相當(dāng)于肝門靜脈剛出現(xiàn)或門靜脈分叉處層面，該層面顯示肝左右葉及尾狀葉最佳且位置易固定，具體測量方法如圖1所示。分別在T1WI橫軸位像畫三條直線 Line 1、Line 2、Line 3。Line 1 為平行于身體冠狀軸且與同層椎體前緣相切的直線，Line 2為垂直于 Line 1的正中矢狀線，Line 3為下腔靜脈最右緣垂直于Line 1，這三條直線均不隨肝臟形態(tài)的變化而人為改變勾畫。具體測量數(shù)值如下(見圖1)：肝右葉橫徑R1-肝右葉最右緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，R2-肝右葉最后緣與 Line 1 的距離，L1-肝左葉最左端至 Line 2 間距離，L2-肝左葉矢狀徑最厚處距離，W1-尾狀葉最左緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，W2-尾狀葉最前端至Line1的距離；肝臟長徑(見圖2)：T2WI冠狀面右葉肝頂至肝下緣之間的垂直距離。

圖1 肝臟橫軸位徑線的測量方法 圖2 肝臟長徑的測量

1.5.2 肝臟MD、MK值的測量方法 通過圖像Functool后處理軟件對DKI原始圖像進(jìn)行分析處理，構(gòu)建平均擴(kuò)散系數(shù)圖(MD)和平均峰度圖(MD)，在得到的MD圖和MK圖上選擇感興趣區(qū)(ROI)測量MD、MK值。ROI分別選在肝門層面肝右后葉和肝左內(nèi)葉，ROI 為圓形，面積為150～200mm2。測量MD、MK值時避開肉眼可見的肝內(nèi)血管、膽管、肝臟邊緣2cm內(nèi)的肝組織及偽影等，連續(xù)3個層面不同位置測量 3次，取其平均值后確定最終MD、MK值，見圖3。

圖3 MD值的測量 圖4 MK值的測量

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示(%)，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用單因素方差分析(one-wayANOVA)，對不同證型的患者肝臟徑線值、MD、MK參數(shù)值進(jìn)行比較，采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行組與組之間的兩兩比較。按照中醫(yī)學(xué)氣滯—濕熱—水?！觥柼摗幪摰淖C型演變順序采用Spearman方法分析評價(jià)各參數(shù)值與乙型肝炎肝硬化不同證型的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果均以P<0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)辯證分型結(jié)果 最終納入164例符合標(biāo)準(zhǔn)的乙肝后肝硬化患者，平均年齡為(52.4±10.3)歲，男、女分別為96例、68例。其中肝氣郁結(jié)型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、水濕內(nèi)阻型、瘀血阻絡(luò)型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型患者各為36(21.95%)、28(17.07%)、26(15.85%)、29(17.68%)、21(12.81%)、24(14.64%)例。

2.2 不同證型患者肝臟形態(tài)學(xué)參數(shù)、肝臟、DKI值檢測情況及各參數(shù)與證型的相關(guān)性 見表1。

3 討論

肝硬化是慢性乙型肝炎患者疾病進(jìn)展的重要階段，此期采取有效的干預(yù)性治療有益于纖維組織降解、肝細(xì)胞再生及肝小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)等。在中醫(yī)精準(zhǔn)辨證分型的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥(如扶正化瘀湯)[1,2,8]不僅有活血化瘀、抗肝纖維化、恢復(fù)肝功能的作用，還有疏肝、健脾、補(bǔ)腎等療效，因此積極的中醫(yī)藥治療對改善患者肝臟功能、延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化具有積極意義。

MRI成像是一種無電離輻射、軟組織分辨率高的影像學(xué)檢查方法，能通過多方位、多角度成像對肝臟形態(tài)精確測量，且不受患者肥胖、肋間隙狹窄、腹腔積液等因素影響，還可以通過擴(kuò)散峰度成像(DKI)對肝纖維化及組織代謝進(jìn)行定性分析從而對肝硬化證候分型提供肝臟功能學(xué)信息[3]。目前，還沒有學(xué)者探討MRI成像對乙型肝炎肝硬化證候分型的價(jià)值，本研究以期為中醫(yī)證候分型提供客觀的診斷依據(jù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化的病機(jī)存在氣滯—濕熱—水?！觥柼摗幪摰难葑冞^程。根據(jù)這一演變過程并結(jié)合影像學(xué)結(jié)果，國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)為肝硬化早期，水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)為中期，脾腎陽虛、肝腎陰虛為晚期，故乙型肝炎肝硬化6種證型有主次之分、輕重緩急之異[8]。這一證候演變順序及疾病進(jìn)展過程也為影像學(xué)方法評價(jià)證候分型提供了理論依據(jù)。

本研究通過間接測量的方法評價(jià)肝臟各葉徑線與不同證型肝硬化患者的相關(guān)性，所采用的基準(zhǔn)線肝臟的形態(tài)學(xué)變化而變化，具有良好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。本研究結(jié)果提示通過測量肝右葉橫徑、矢狀徑及肝臟長徑雖然能為肝硬化早期證型(肝氣郁結(jié)和濕熱蘊(yùn)結(jié))提供一定的價(jià)值，但分型結(jié)果缺乏足夠的精確性，這種結(jié)果可能與肝硬化早期脂肪浸潤、多發(fā)再生小結(jié)節(jié)及炎性刺激而導(dǎo)致肝臟增大而造成的與肝硬化晚期形態(tài)差異較大有關(guān)[6]。

表1 不同分組患者肝臟各葉徑線及ADC值情況比較

與肝氣郁結(jié)組比較，aP<0.05;與濕熱蘊(yùn)結(jié)組比較,bP<0.05;與水濕內(nèi)阻組比較,cP<0.05;與瘀血阻絡(luò)組比較,dP<0.05;與脾腎陽虛組比較,eP<0.05;與肝腎陰虛組比較,fP<0.05

結(jié)果還提示矢狀徑，左葉橫徑與肝硬化證型進(jìn)展存在明顯的正相關(guān)，在鑒別肝氣郁結(jié)型與脾腎陽虛、肝腎陰虛型和水濕內(nèi)阻型與脾腎陽虛型具有較高的診斷價(jià)值；肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)與肝硬化證型進(jìn)展呈現(xiàn)較強(qiáng)的正相關(guān)，且對診斷證型相比與單獨(dú)的肝左葉、右葉徑線具有較高的價(jià)值。這可能是由于肝硬化時肝葉增大方向有關(guān)[9]：肝右葉位置處于胸廓包圍之中，受周圍肋骨、軟組織等限制，肝右葉只能向上向下發(fā)展，而肝左葉呈楔形且無周圍組織干擾，肝左葉更易向左增大，造成肝左葉橫徑及肝左右葉橫徑比例增大對診斷乙型肝炎肝硬化具有較高的價(jià)值，與本研究結(jié)果相似。

隨著肝硬化的中醫(yī)證型病變進(jìn)展，雖然各證型肝臟尾狀葉橫徑、矢狀徑證型之間差異較大但仍然呈現(xiàn)出增大趨勢，這可能是由于肝尾狀葉接受肝動脈及門靜脈分支供血，血供豐富避免了萎縮從而呈現(xiàn)出增大趨勢。但是肝尾狀葉橫徑與矢狀徑均不與肝尾狀葉證候演變存在明顯的相關(guān)性，而且除了水濕內(nèi)阻型與瘀血阻絡(luò)型的肝尾狀葉橫徑值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他各證型間的肝尾狀葉橫徑、矢狀徑值均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此肝臟尾狀葉的橫徑、矢狀徑均不適合作為區(qū)分不同證型肝硬化的依據(jù)[10]。

彌散加權(quán)成像(DWI)是最常應(yīng)用于評估肝臟功能的影像學(xué)方法，能通過測量肝臟組織的ADC值從而從分子水平定量分析反映肝臟的功能，然而水分子擴(kuò)散呈正態(tài)分布是DWI成像的應(yīng)用前提，但在肝硬化組織中結(jié)構(gòu)及形態(tài)的復(fù)雜性如細(xì)胞內(nèi)外腔室、屏障的阻礙導(dǎo)致水分子的擴(kuò)散偏離了正態(tài)分布，因此限制了DWI的進(jìn)一步應(yīng)用。DKI成像是以非正態(tài)分布為基礎(chǔ)，在DWI成像基礎(chǔ)上進(jìn)行了創(chuàng)新、拓展，相比與DWI成像能更加真實(shí)、準(zhǔn)確的反映出肝硬化組織的水分子熱運(yùn)動狀態(tài)，從而間接反映出膠原纖維的沉積和細(xì)胞外間隙的變化，為診斷及治療提供更加豐富的臨床信息。肝硬化會造成肝細(xì)胞變性、腫脹及細(xì)胞外間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤，肝臟組織間隙內(nèi)自由水含量減少，水分子的熱運(yùn)動隨之減慢；此外，隨著肝硬化的發(fā)展，細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)大量膠原纖維聚集、沉積，細(xì)胞外間隙含水量降低、空間進(jìn)一步減小，而膠原纖維本身又會限制水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，從而導(dǎo)致隨著肝硬化的進(jìn)行性加重，水分子的擴(kuò)散越受限[3,11]。而MD值能反映水分子的擴(kuò)散情況，水分子越不受限、越活躍，MD值越高。但隨著肝硬化的進(jìn)展加重，水分子擴(kuò)散受限逐漸加重，MD值呈現(xiàn)降低的趨勢。

通過本研究相關(guān)性分析結(jié)果可知，MD值隨著肝硬化中醫(yī)證型進(jìn)展降低，呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性(r=-0.85)，與上述結(jié)論相符。分析6種證型患者M(jìn)D值結(jié)果，提示MD值可以為乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證候分型提供較高的價(jià)值。MK是DKI最關(guān)鍵的參數(shù)，代表空間各梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值，其與組織復(fù)雜程度呈正比，結(jié)構(gòu)復(fù)雜度越高(如分布越緊湊、癌細(xì)胞病理分級越高),水分子運(yùn)動阻礙則越顯著，MK值越高[11,12]。肝硬化時，由于肝細(xì)胞變性、腫脹、細(xì)胞外間質(zhì)大量浸潤及膠原纖維增生，肝硬化組織中細(xì)胞間隙逐漸變小、細(xì)胞排列逐漸緊密，故MK值隨著肝硬化進(jìn)行性加重呈現(xiàn)增高的趨勢，與本研究結(jié)果相符(r=0.89)。兩兩比較6種證型患者的MK值結(jié)果，表明MK值較MD值能更加精確反應(yīng)中醫(yī)證型進(jìn)展并為證候分型提供較準(zhǔn)確的價(jià)值。

不同中醫(yī)證型乙型肝炎肝硬化患者其MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)也有差異，尤其對于肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)、右葉橫徑及矢狀徑、肝臟長徑等形態(tài)學(xué)指標(biāo)的檢測較為準(zhǔn)確，同時結(jié)合擴(kuò)散峰度成像的MD、MK值， 可以為肝硬化中醫(yī)辨證分型提供精準(zhǔn)可靠的依據(jù)。但是，本研究也存在著樣本量較少的缺點(diǎn)。今后，將進(jìn)行多中心、大樣本研究，以期探索出較為精確完善的磁共振成像輔助診斷乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)辨證分型的方法。