Kartagener綜合征41例診治研究*

程克斌,孫曉麗,梁 碩,李惠萍,徐金富

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科)(上海200433)

Prognosis

Kartagener綜合征是一種纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常的常染色體隱性遺傳病，是原發(fā)性纖毛運動障礙(Primary ciliary dyskinesia，PCD)的一種，約占PCD的50%[1-2]。Kartagener綜合征通常以慢性鼻竇炎、支氣管擴張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)，該病臨床罕見，發(fā)病率約為1/40 000，占支氣管擴張癥的1%、內(nèi)臟反位性疾病的20%[3-4]。因發(fā)病率低、早期癥狀不典型、臨床醫(yī)師認識不足等諸多因素致其易誤診、漏診、誤治、預(yù)后不良。本研究總結(jié)了上海市肺科醫(yī)院2004年1月至2017年12月住院診斷為Kartagener綜合征患者的臨床資料，探討Kartagener綜合征的臨床特點，以提高對該病的認識。

對象與方法

1 研究對象 回顧性分析2004年1月至2017年12月上海市肺科醫(yī)院確診的Kartagener綜合征且資料完整的住院病例。采用門診結(jié)合電話和信件隨訪患者。最后訪視時間為2018年4月30日。最終共有41例患者納入本研究。本研究經(jīng)我院倫理審查委員會批準，均征得患者知情同意。

2 研究方法 收集41例患者的一般資料、臨床癥狀、胸部和鼻竇的影像學(xué)、痰液病原微生物學(xué)、肺功能、支氣管鏡等檢查資料以及治療轉(zhuǎn)歸?？偨Y(jié)其臨床特點，分析其診治方法。觀察指標包括：①一般資料：收集患者的年齡、性別、發(fā)病年齡、婚育史、家族史、合并癥；②收集患者的咳嗽、咳痰、喘息、咯血、發(fā)熱、胸痛、膿涕、聽力下降、打鼾等臨床癥狀，并記錄癥狀出現(xiàn)的時間；記錄患者入院查體的體征;③收集患者的心電圖及腹部彩超檢查結(jié)果；④患者的影像學(xué)資料按以下方式收集：用胸部CT定位患者的病灶部位，并記錄病變類型，包括：支氣管囊狀及柱狀擴張，管壁明顯增厚，擴張肺紋理增粗，小結(jié)節(jié)影和樹芽征存在與否[5]。用鼻竇CT記錄其病灶部位及病變類型，包括：竇腔內(nèi)黏膜增厚、軟組織腫脹、竇腔內(nèi)積液等;⑤呼吸道病原微生物學(xué)檢查：有效的痰液病原學(xué)檢查需具有涂片中白細胞>25/低倍視野且上皮細胞<10/低倍視野視為合格；支氣管吸取物送檢物視為合格呼吸道病原學(xué)檢查；⑥肺功能檢查：均在我院肺功能室完成，符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會的肺功能檢查標準[6]。檢查結(jié)果中當一秒率(FEV1/FVC)< 70%判斷為阻塞性肺通氣功能障礙。彌散量(DLCO)<預(yù)計值的80%則判斷為彌散功能障礙。動脈血氣分析均在患者靜息狀態(tài)下未吸氧至少15 min后進行；⑦支氣管鏡檢查：部分患者入院后局部麻醉下行支氣管鏡檢查，術(shù)中觀察支氣管黏膜情況并進行氣道廓清，收集支氣管肺泡灌洗液行微生物檢查；⑧治療：記錄患者住院期間及出院后大環(huán)內(nèi)酯類藥物、止咳化痰藥物、支氣管舒張藥物以及吸入性糖皮質(zhì)激素等藥物的種類和劑量以及療程。

結(jié) 果

1 一般資料 41例Kartagener綜合征的患者，男21例，女20例，年齡17～59歲，平均診斷年齡(42.7±12.5)歲，首次發(fā)病的年齡范圍1～25歲，平均發(fā)病年齡(13.9±6.5)歲，并且隨著年齡的增大而臨床癥狀逐漸加重。生育史：不育不孕史2例(4.9%)，近親結(jié)婚史3例(7.3%)。有Kartagener綜合征家族史3例(7.3%)。

2 臨床表現(xiàn) 41例均有慢性鼻竇炎病史?？人?36/41)和咳痰(33/41)是Kartagener綜合征患者的最常見的始發(fā)癥狀。此外還可出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶、胸痛、咯血、流膿涕、聽力下降、打鼾等。確診時患者的癥狀仍以咳嗽(39/41)、咳痰(37/41)、胸悶(31/41)、發(fā)熱(18/41)、咯血(17/41)為主要表現(xiàn)。35例肺部可聞及濕羅音，多位于下葉，部位較固定，13例可聞及哮鳴音。20例有杵狀指。

3 實驗室檢查 所有患者均行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血沉檢查，其中白細胞增高29例、C反應(yīng)蛋白增高者23例，血沉增高者30例。所有患者均行心電圖及腹部彩超檢查，心電圖均提示右位心，彩超均提示全內(nèi)臟反位。

4 影像學(xué)特點 所有患者均行胸片、胸部CT及鼻竇檢查(如圖1～3)。41例胸部CT均見柱狀支氣管擴張，其中11例伴有囊狀支擴，6例伴有肺不張。30例表現(xiàn)為雙側(cè)支擴，2例為單純右上葉支擴，余9例則累及單側(cè)中葉和/或下葉。下葉(36/41)和左舌段或右中葉(31/41)為最常見的受累部位，胸部CT表現(xiàn)為雙肺紋理增粗，支氣管呈囊柱狀擴張，管壁明顯增厚，呈印戒征或粘液栓形成，部分伴有小結(jié)節(jié)影或樹芽征。9例患者有經(jīng)CT證實的慢性鼻竇炎病史，未行鼻竇CT檢查。余32例行鼻竇CT檢查，均見上頜竇腔內(nèi)黏膜增厚及竇腔內(nèi)積液，其中18例合并篩竇炎，12例合并蝶竇炎，6例合并額竇炎。

圖1 患者，女性，29歲，胸片提示右位心，兩肺中下野為主的支氣管擴張、小斑片陰影

5 支氣管鏡檢查 41例患者中行支氣管檢查者24例，鏡下主要表現(xiàn)為左右支氣管呈鏡像反位，支氣管管腔黏膜充血腫脹，管腔內(nèi)見黃綠色或白色粘性分泌物，部分見粘液栓(如圖4)。支氣管鏡檢查時常規(guī)使用生理鹽水行氣道廓清，收集肺泡灌洗液行微生物檢查。

圖2 同一患者的胸部CT，雙肺支氣管管腔擴張、多發(fā)樹芽征改變、內(nèi)臟反位。

圖3 同一患者的鼻竇CT，可見雙側(cè)以上頜竇為主的慢性鼻竇炎

圖4 同一患者的支氣管鏡檢查，可見支氣管呈鏡像改變，黏膜充血腫脹，管腔內(nèi)白色痰液附壁

6 呼吸道病原微生物學(xué)檢查 41例患者均行痰培養(yǎng)，其中陰性8例，銅綠假單胞菌18例(粘液型10例)、流感嗜血桿菌6例、肺炎克雷伯菌4例、鮑曼不動桿菌3例、非結(jié)核分枝桿菌3例、金黃色葡萄球菌2例、肺炎鏈球菌1例。24例患者同時行支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，陽性13例，其中銅綠假單胞菌9例(黏液型6例)、肺炎克雷伯菌3例、非結(jié)核分枝桿菌2例。

7 肺功能特點 所有患者均在靜息時行動脈血氣分析，11例患者血氧分壓在正常范圍，8例患者出現(xiàn)呼吸衰竭，余22例均存在不同程度的缺氧。血氧分壓平均為(70.8±15.6) mmHg (1mmHg=0.133 kPa)。41例患者中，29例行肺通氣功能檢查，其中24例患者同時完成了彌散功能檢查。5例患者肺功能完全正常；混合性通氣功能障礙9例，阻塞性通氣功能障礙10例，限制性通氣功能障礙5例；彌散功能障礙9例。

8 治療及轉(zhuǎn)歸 41例患者在住院期間均給予靜脈抗生素、舒張氣道止咳化痰等藥物治療，其中24例經(jīng)支氣管鏡行氣道廓清治療，經(jīng)治療后患者癥狀緩解出院。出院后所有患者長期口服止咳、化痰藥物。存在阻塞性通氣功能障礙的患者應(yīng)用β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、甲基嘌呤類藥物的一種或聯(lián)合，3例支氣管舒張試驗陽性者則吸入糖皮質(zhì)激素。8例患者采用了小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期口服治療，如阿奇霉素 250 mg/d，療程3～12個月。本組患者隨訪時間4個月至13年，5例患者因肺部感染加重反復(fù)住院，均為首次住院痰培養(yǎng)查見銅綠假單胞菌者且耐藥者，其他患者病情相對穩(wěn)定。

討 論

Kartagener綜合征是一種罕見的先天性常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為支氣管擴張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位伴或不伴鼻竇炎，發(fā)病原因尚不明確，為PCD的特殊類型[7]。迄今為止，已有30多個基因的突變被報道與PCD發(fā)病密切相關(guān)[8]，其中DNAI1和DNAH5突變可造成纖毛外動力臂缺陷，DNAI1突變致病患者約占10%[9]，DNAH5突變致病患者約占28%[10]；因此，DNAI1和DNAH5是最常見的基因突變類型[11]。Kartagener綜合征的發(fā)病年齡在10～29歲，95%的病例發(fā)生在15歲以前，其發(fā)病率無顯著的性別差異，但有家族遺傳傾向，近親結(jié)婚發(fā)病率高達20%～30%[12]。本組患者發(fā)病年齡1～25歲，平均13.9歲，男∶女為21∶20，這與文獻報道一致。但本組資料僅有3例患者有近親結(jié)婚史或Kartagener綜合征家族史，這提示臨床醫(yī)生，無相關(guān)家族史亦不能排除該病的可能。

Kartagener綜合征的典型臨床表現(xiàn)包括支氣管擴張、鼻竇炎、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，這些特征均與纖毛運動異常有關(guān)。纖毛廣泛分布于人體的呼吸道上皮、耳咽管、腦室管膜、輸卵管等處，其功能障礙可引起黏液清除功能異常，黏液分泌物和細菌潴留，導(dǎo)致長期、反復(fù)感染和慢性炎癥改變，從而出現(xiàn)鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和支氣管擴張等[13]。輸卵管上皮異?？蓪?dǎo)致不孕或異位妊娠，男性精子鞭毛功能異常則致不育，故本病常合并不孕或不育；此外，在胚胎發(fā)育過程中，如結(jié)纖毛異常，使內(nèi)臟的定位旋轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機旋轉(zhuǎn)，可出現(xiàn)右位心或內(nèi)臟反位。內(nèi)臟反位分為胸腹部內(nèi)臟反位和胸或腹部內(nèi)臟反位兩種，后者常合并多脾或無脾及心血管異常[14]，本組資料所有患者均為胸腹部全內(nèi)臟反位。

本組資料中，90%以上的患者在首次入院時有咳嗽、咳黃膿痰的癥狀，75%的患者伴有胸悶、呼吸困難，約40%的患者伴有發(fā)熱、不同程度的咯血、杵狀指，查體兩下肺可聞及濕啰音，這些臨床表現(xiàn)均提示支氣管擴張癥可能，結(jié)合所有患者合并有慢性鼻竇炎，我們不難想到Kartagener綜合征。本組患者的心電圖均提示右位心，彩超均證實腹部臟器反位。胸部CT，尤其是高分辨率CT是目前診斷支氣管擴張的最佳檢查，它能顯示支氣管擴張的特征和部位。本組41例患者行胸部CT檢查，均發(fā)現(xiàn)右位心及典型的支氣管擴張，擴張部位以下肺及中葉或舌段為主。Kartagener綜合征分完全型和不完全型2種，同時具備上述三聯(lián)征的屬完全型，只具備支氣管擴張和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的屬不完全型，右位心為其診斷的必備條件[15]。本組患者均具備慢性鼻竇炎、支氣管擴張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征，可臨床診斷為Kartagener綜合征，且為完全型。作為一種特殊的PCD，該病的診斷方法較多[16]，可通過糖精實驗、鼻呼出氣一氧化氮水平測定來間接評估纖毛功能，亦可通過顯微鏡分析或高速數(shù)字視頻成像來直接評估纖毛功能，還可通過透射電鏡、熒光標記抗體來觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)。目前，電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)異常是Kartagener綜合征診斷的“金標準”，但約30%的患者纖毛超微結(jié)構(gòu)正常[2,16]。因此，隨著遺傳學(xué)診斷技術(shù)的進步，二代測序Panel和WES的應(yīng)用，基因檢測在診斷中發(fā)揮了重要作用[8]。限于我院的實驗室條件，本組患者均未行鼻呼出氣一氧化氮水平測定及黏膜活檢標本電鏡檢查。

目前尚無能使纖毛功能恢復(fù)的藥物，因此Kartagener綜合征的治療目的是防止病情惡化、減慢病情發(fā)展。急性期主要采用排痰、化痰、體位引流、支氣管鏡氣道廓清、止血對癥以及根據(jù)藥敏試驗選擇敏感抗生素治療。本組患者提示銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌是該病最常見的病原體，故臨床上可根據(jù)上述病原體選擇合理抗生素治療。對于發(fā)作頻繁的患者，暫不推薦長期口服抗生素治療，但長期吸入某些抗生素可明顯獲益，如妥布霉素、氨曲南等。本組患者經(jīng)積極抗感染、止咳化痰、支氣管鏡氣道廓清、改善肺功能以及對癥支持治療，癥狀均改善，病情好轉(zhuǎn)出院。緩解期應(yīng)加強營養(yǎng)支持、提高機體免疫力，可適當使用免疫調(diào)節(jié)劑。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不僅具有抗感染，還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。文獻報告，長期小劑量阿奇霉素能明顯減少PCD患者呼吸道中的銅綠假單胞菌數(shù)量，減少患者的急性發(fā)作，可延緩早期患者的疾病進展。本組有8例患者行小劑量阿奇霉素長期治療，其急性發(fā)作次數(shù)明顯低于未服用阿奇霉素者，均取得滿意療效，期待歐洲的臨床研究大數(shù)據(jù)進一步證實。本病預(yù)后一般較好，但長期反復(fù)呼吸道感染可使病情加重，損害肺功能，最終引起呼吸衰竭、肺心病等。對于終末期患者，肺移植是有效的治療方法，國內(nèi)外學(xué)者證實Kartagener綜合征患者移植后肺功能明顯改善、生活質(zhì)量提高。

總之，Kartagener綜合征是一種罕見疾病。幼年起病、反復(fù)下呼吸道感染，合并慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位的支氣管擴張癥患者需考慮該病。根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，其臨床診斷并不困難，但會存在一定誤診、漏診的可能，還應(yīng)加強對電鏡檢查的重視，必要時基因測序進行精準分子診斷。早期診斷、及時治療可改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量、延長壽命。