101例宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床治療及預(yù)后分析

喬志強(qiáng)，李明梅，李隆玉

0 引言

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC）是一種較為罕見的原發(fā)于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，約占宮頸惡性腫瘤的1%～2%[1-2]。在各種類型的宮頸癌中，SCNEC是一種侵襲性強(qiáng)的病理類型[3-8]。但因為該類病例較少，目前尚無規(guī)范化的治療。本研究對101例宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床病理資料及生存狀況進(jìn)行分析，旨在探討SCNEC合理的治療方案及預(yù)后相關(guān)因素，為此類患者治療及預(yù)后判斷提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2007年1月—2018年6月在江西省婦幼保健院確診并完成治療的101例宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者作為研究對象。患者確診年齡25～73歲，中位年齡44歲，其中41～50歲者有40例。宮頸局部腫瘤直徑＞4 cm患者34例，≤4 cm患者67例。患者臨床資料及年齡分布見表1。所有患者均知情同意。

表1 101例SCNEC患者臨床病理特征Table1 Clinical and pathological features of 101 SCNEC patients

1.2 方法

1.2.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者接受治療前均經(jīng)江西省婦幼保健院病理確診為宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；（2）臨床分期盆腔檢查均經(jīng)三位以上有經(jīng)驗的婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)師檢查確定；（3）治療前均未接受任何干預(yù)性治療，且初始治療及后續(xù)治療均在同一機(jī)構(gòu)完成；（4）納入研究的患者治療模式均為手術(shù)+術(shù)后補(bǔ)充放化療（下文簡稱手術(shù)治療組）或根治性放化療，且按計劃完成全部治療；（5）全部患者術(shù)后病理檢查均在同一醫(yī)院完成；（6）建立了完整的病歷檔案，并持續(xù)隨訪，具備完整的住院及門診復(fù)查病歷資料。

1.2.2 手術(shù)方式 72例手術(shù)治療患者手術(shù)方式為廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，其中47例行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。69例行雙附件切除，其余3例保留一側(cè)卵巢且進(jìn)行了保留卵巢的組織活檢。

1.2.3 放療 放療包括體外照射+腔內(nèi)后裝治療，體外照射采用全盆腔體外照射+中央遮蓋體外照射。體外照射劑量：全盆照射腫瘤劑量30～40 Gy，中央遮蓋照射劑量15～25 Gy，放療頻率及強(qiáng)度：每周5次，每次分割劑量2 Gy。腔內(nèi)后裝采用高劑量率后裝治療設(shè)備，放射源為銥192。放療劑量參照點A點累積劑量要求60～70 Gy；B點累積劑量要求54～56 Gy。放療期間均給予鉑類為基礎(chǔ)的同步化療。

1.2.4 隨訪 通過電話或門診復(fù)查方式進(jìn)行隨訪，截止時間為2018年9月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用GraphPad7.0統(tǒng)計軟件對不同組間患者生存率進(jìn)行顯著性比較。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

72例手術(shù)組患者中，2例失訪，19例死亡，51例生存。19例死亡患者生存時間1～63月，中位生存時間19月，平均生存時間18.5月。51例生存的患者中，生存時間1～139月，中位生存時間39月，平均生存時間47.3月。隨訪5年以上共33例，生存20例，五年生存率60.6%。

29例根治性放化療患者中，隨訪5年以上20例，其中2例失訪，死亡15例，生存3例，五年生存率15%。生存時間1～75月，中位生存時間21月。3例生存患者年齡分別為40歲、41歲、46歲，臨床分期均為ⅡB期，病理均為單純的宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，化療方案均為多西他賽+卡鉑，放療給予根治性同步放化療。ⅠB1期～ⅡA期手術(shù)治療組患者生存率優(yōu)于ⅡB期～Ⅳ期期根治性放化療組患者（P=0.0025），見圖1。

圖1 手術(shù)組與放化療組患者生存曲線圖Figure1 Survival curves of Surgery and CCRT groups

72例接受手術(shù)治療的患者均行宮頸癌根治術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，47例行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，其中1例（1/47, 2.12%）腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性。27例（27/72, 37.5%）盆腔淋巴結(jié)陽性。淋巴結(jié)陽性與陰性患者生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，淋巴結(jié)陰性患者生存優(yōu)于淋巴結(jié)陽性患者（P=0.0004），見圖2。

圖2 盆腔淋巴結(jié)陽性和陰性手術(shù)患者生存曲線Figure2 Survival curves of surgical SCNEC patients with pelvic lymph node positive and negative

72例手術(shù)治療的患者中，按病理類型分，單純SCNEC例41例，混合其他病理類型者31例，其中混合有腺癌19例，鱗癌9例，腺鱗癌3例?；旌闲团c單純型SCNEC生存曲線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0546），見圖3。

圖3 單純型與混合型SCNEC生存曲線Figure3 Survival curves of pure and mixed type SCNEC patients

3 討論

WHO分類將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌及非典型類癌）和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）。目前無公認(rèn)的、規(guī)范有效的治療方案，對于宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多參照常見宮頸癌的分期治療原則，主張手術(shù)、化療和放療的綜合性治療，但其治療是否應(yīng)有別于宮頸鱗癌需要更大樣本、多中心的研究。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也將SCNEC列入特殊類型宮頸癌。

關(guān)于SCNEC患者生存率及預(yù)后方面的研究，Ishikawa等的一項多中心研究顯示淋巴血管間隙受侵是患者的總生存率及無進(jìn)展生存率的重要預(yù)后因素，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DFS的重要預(yù)后影響因素[9]。Cohen等研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ～ⅡA、ⅡB～ⅣA、ⅣB期5年生存率分別為36.8%、9.8%和0[10]，本研究結(jié)果顯示臨床分期與預(yù)后密切相關(guān)，各期別5年生存率均較以往文獻(xiàn)報道略高。FIGO分期是較為公認(rèn)的影響患者預(yù)后的最重要的獨立危險因素[11-12]。由于SCNEC侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有學(xué)者認(rèn)為早期SCNEC患者手術(shù)聯(lián)合化療的預(yù)后優(yōu)于單純手術(shù)者[13-14]。本研究中ⅠB～ⅡA期患者均采用手術(shù)+放化療綜合治療，5年總生存率60%以上，提示手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療對此類患者療效較好。

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但從72例早期患者手術(shù)情況發(fā)現(xiàn)，僅1例（1.39%）發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移。提示對于存在生育要求的年輕SCNEC患者，是否一定要行卵巢切除有待進(jìn)一步研究證實。研究證實，SCNEC好發(fā)轉(zhuǎn)移器官為肺、腦、肝，預(yù)后差[15-16]。

此外，幾乎所有文獻(xiàn)均支持此類腫瘤早期即容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本研究資料中，死亡病例主要病因為肺轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移，臨床觀察也支持上述觀點。關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有研究認(rèn)為，即使是早期的SCNEC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也非常普遍，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為41.6%～57%[17]。本研究中，72例早期SCNEC患者手術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，轉(zhuǎn)移率37.5%，與文獻(xiàn)報道接近，但是對于腹主動脈旁淋巴結(jié)，72例患者中47例患者行腹主動脈旁淋巴結(jié)活檢或切除，僅1例發(fā)生腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率僅為2.13%，遠(yuǎn)低于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。這一研究結(jié)果提示我們，即便是早期SCNEC患者，化療對于控制轉(zhuǎn)移也有重要的臨床意義。

與以往報道相比，本研究中手術(shù)患者術(shù)后均補(bǔ)充了放化療，且均達(dá)到6個療程，其中49例采用紫杉醇+鉑類化療方案，23例采用順鉑+環(huán)磷酰胺+表阿霉素化療方案，提示手術(shù)后放化療的必要性。

總之，宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率低、惡性程度高、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，患者預(yù)后差、死亡率高、有獨特的病理特征，診斷主要依據(jù)病理診斷和免疫組織化學(xué)結(jié)果可提高其診斷的準(zhǔn)確率。由于研究樣本少，尚需大量的臨床資料及多中心研究探索最佳早期診斷及治療的方法。