阿司匹林預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

夏夢(mèng)迪　劉開翔　謝席勝

摘要目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞的有效性和安全性。方法：通過(guò)EMbase、OVID、PUBMED、CNKI、VIP和WangfangDate電子數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用RevMan5.2軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，共有患者397例。其中阿司匹林組195例，安慰劑組202例。Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;使用阿司匹林相同劑量（100mg/d），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;單獨(dú)AVF進(jìn)行亞組分析，顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不良反應(yīng)結(jié)果顯示，兩組消化道出血和其他部位出血的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;胃腸道癥狀阿司匹林組多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。結(jié)論：阿司匹林的使用能有效.預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。使用該藥可能增加胃腸道癥狀的發(fā)生率，但沒(méi)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 抗血小板藥物;阿司匹林;動(dòng)靜脈內(nèi)瘺;Meta分析

血液透析（hemodialysis，HD）是終末期腎?。╡ndstagerenaldisease，ESRD）患者替代治療的有效方案之一。血管通路是HD患者的生命線，血管通路的通暢性直接影響尿毒癥患者的療效和生活質(zhì)量。血栓形成是HD患者內(nèi)瘺失敗的重要原因”。阿司匹林是常見的抗血小板藥物，通過(guò)抑制環(huán)氧酶活性，減少血小板血栓素.A2（thromboxaneA2，TXA2）的合成，抑制血小板的活化和顆粒釋放，并通過(guò)抑制環(huán)氧酶-1以外的途徑，發(fā)揮抗血栓作用2。目前阿司匹林已廣泛用于血栓的防治，早在1971年，Andrassy等就將乙酰水楊酸應(yīng)用于預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞凹，然而至今由于相關(guān)研究局限，仍不能確認(rèn)其長(zhǎng)期使用的優(yōu)劣。本文旨在對(duì)阿司匹林預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

研究類型為隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照研究，納入自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（AVF）或移植物內(nèi)瘺（AVG）的所有透析患者，觀察內(nèi)瘺阻塞或血栓形成率及出血等相關(guān)不良反應(yīng)。通過(guò)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除與研究相關(guān)性較小的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)初篩后，獲取文獻(xiàn)全文，參考納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選，由兩個(gè)評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成質(zhì)量評(píng)估，并匯總，達(dá)成一致意見，參照標(biāo)準(zhǔn)表格提取數(shù)據(jù)。

測(cè)量結(jié)果均為計(jì)數(shù)資料，用相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）表示，可信區(qū)間（CI）設(shè)為95%，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用ReviewManager5.1進(jìn)行分析。當(dāng)組內(nèi)各研究具有同質(zhì)性（P>0.1，P≤50%），采用固定效應(yīng)模型（Fixdeffectsmodel）;當(dāng)組內(nèi)各研究具有異質(zhì)性（P<0.1，1>50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，并對(duì)亞組行Meta分析。做漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚，根據(jù)漏斗圖對(duì)稱情況判斷研究資料是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果

檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)：共檢索193篇文獻(xiàn)，剔重后獲得68篇，最終納入符合研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)6篇1-8，共有患者397例;其中阿司匹林組195例，安慰劑組202例。納入研究的基本資料，見表1。

質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表2。

有效性評(píng)價(jià)：納入6篇研究報(bào)道了動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的阻塞率或血栓形成率，結(jié)果具有異質(zhì)性（x2=11.67，P=0.04，r=57%）。進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Sreedhara的研究異質(zhì)性較強(qiáng)，祛除該研究后分析，研究間無(wú)異質(zhì)性（x2=7.24，P=0.12，F(xiàn)=45%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%CI）為0.57（0.36，0.90），P<0.05]。因藥物使用劑量不同，進(jìn)行亞組分析，納人阿司匹林（100mg/d），組間有質(zhì)性（x2=1.34，P=0.51，F(xiàn)=0%），使用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%CD）為1.06（0.52，2.19），P>0.05]。對(duì)單獨(dú)AVF進(jìn)行亞組分析，組間有同質(zhì)性（x2=6.13，P=0.11，I=51%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%C）為0.65（0.35，1.20），P>0.05]。見圖1和圖2。

不良反應(yīng)：納入的文獻(xiàn)中，除1篇外，均對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)及描述。研究結(jié)果顯示，TAC組在消化道出血結(jié)果顯示存在同質(zhì)性（x°=1.18，P=0.55，12=0%），即采用固定效應(yīng)模型合并，顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%CD為2.18（0.67，7.65），P=0.22]。其他部位出血，結(jié)果有同質(zhì)性（x2=0.00，P=0.95，F(xiàn)=0%），即采用固定效應(yīng)模型合并，顯尿兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%CI）為1.86.（0.66，5.28），P=0.24]。胃腸道反應(yīng)結(jié)果顯示存在同質(zhì)性（x*=1.87，P=0.60，r=0%），即采用固定效應(yīng)模型合并，顯尿兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR（95%CI）為3.29（1.31，8.25），P=0.01]，不良反應(yīng)發(fā)生率，見圖3。

偏倚分析：通過(guò)對(duì)納入研究對(duì)象行倒漏斗圖發(fā)表偏倚分析，結(jié)果圖形基本對(duì)稱，可認(rèn)為以上觀察結(jié)果在忽略部分小樣本研究后發(fā)表偏倚較小。見圖4。

討論

本研究評(píng)價(jià)了阿司匹林對(duì)預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞是否有效和安全，共納入6篇隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，最終合并了5篇有同質(zhì)性的文獻(xiàn)，結(jié)果認(rèn)為阿司匹林的使用能有效預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。使用該藥可能增加胃腸道癥狀的發(fā)生率，但無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。

阿司匹林是使用最廣泛的抗血小板藥物，也是心血管疾?。–VD）最有效的預(yù)防措施之一，但阿司匹林的使用與動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞之間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞最主要的原因是血管內(nèi)膜增生引起的血管狹窄和血栓形成，新內(nèi)膜增生和血栓形成，主要通過(guò)活化的血小板功能、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞的增殖來(lái)啟動(dòng)。鑒于以上發(fā)生機(jī)制，已經(jīng)提出抗血小板治療可能對(duì)預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞有一定作用”。近年來(lái)研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激和炎癥的存在加速了新內(nèi)膜和血栓的形成"，阿司匹林不僅可以作為抗血小板藥物，而且可以減少氧化應(yīng)激和炎癥213），這被認(rèn)為是阿司匹林預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病和動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞的機(jī)制。盡管既往一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，阿司匹林可能有利于新的HD患者AVF存活叫4，但相關(guān)的RCT研究十分有限，且本研究亞組分析結(jié)果認(rèn)為阿司匹林不能減少AVF的阻塞。本文納人文獻(xiàn)中異質(zhì)性最強(qiáng)的一項(xiàng)即針對(duì)AVG患者，該研究認(rèn)為阿司匹林對(duì)預(yù)防AVG無(wú)效。而另一項(xiàng)探索性觀察研究中，Saran等報(bào)道了在美國(guó)HD患者使用阿司匹林可明顯預(yù)防AVG的阻塞"59。因此，阿司匹林用于預(yù)防AVG的有效性證據(jù)是有爭(zhēng)議的。

鮮有研究涉及HD患者阿司匹林使用的安全性。另一項(xiàng)研究中，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合進(jìn)行治療啊，但是由于干預(yù)組出血性并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，在完成前已停止研究。一般來(lái)說(shuō)，HD患者被認(rèn)為比普通人群更有可能發(fā)生出血性并發(fā)癥，如胃腸道出血，因?yàn)镠D患者更有可能患血小板功能障礙”，并且在HD期間接受間歇性抗凝治療。然而，最近的兩項(xiàng)觀察性研究報(bào)道，消化道出血事件的發(fā)生與阿司匹林使用無(wú)關(guān)18-191，這與本研究結(jié)果一致。

與既往Meta分析結(jié)果有所不同2，本研究加大了樣本量，最終結(jié)果認(rèn)為阿司匹林對(duì)預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞有效。100mg為本研究納人文獻(xiàn)中阿司匹林使用的最小劑量，亞組結(jié)果的不同，可能與該劑量未達(dá)治療劑量有關(guān)。

我們的研究有幾點(diǎn)限制：①由于無(wú)法充分調(diào)整各種混雜因素，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞的原因有很多，血管血栓形成和狹窄為最主要的兩大原因;同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化、炎性因子、鈣磷沉積、糖尿病等均為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素叫，盡管納人RCT患者的基線特征相似，但上述因素及一些不良習(xí)慣，譬如吸煙和飲酒均可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。②本研究納入文獻(xiàn)有限，質(zhì)量一般。③僅分析了已發(fā)布的數(shù)據(jù)，未發(fā)布的數(shù)據(jù)不包括在內(nèi)。

本研究結(jié)果顯示，阿司匹林的使用能有效預(yù)防動(dòng)靜脈內(nèi)瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。該藥可能增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，無(wú)增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。需今后標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案和大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] Allon M.Current management of vascular ac-cessJ.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（4）：786- -800.

[2] Becattini C，Agnelli G.Aspirin for preventionand treatment of venousthromboembolism[J].Blood Rev，2014，28（3）：103- 108.

[3] Andrassy K，Malluche H，Bormefeld H，et al.Prevention of p.o.clotting of av.cimino fistu-lae with acetylsalicyl acid.Results of a pro-spective double blind study[J].KlinW ochen-schr，1974，52（7）：348- -349.

[4] Harter HR，Burch JW ，Majerus PW，et al.Pre-vention of thrombosis in patients on hemodi-alysis by low- dose aspirin[J].NEngl J Med，1979，301（11）：577-579.

[5] Sreedhara R，Himmelfarb J，Lazarus JM，et al.Anti-platelet therapy ingraft thrombosisre-sults of a prospective，randomized，dou-ble- blind studyJ.Kidney Int，1994，45（5）：1477- 1483.

[6]黃艷玲，鐘一紅，，丁小強(qiáng)，等.阿司匹林能降低血液透析患者血清C反應(yīng)蛋白水平[J].中華腎臟病雜志，2011，27（4）：271-275.

[7]鄧可.維持性血液透析患者內(nèi)瘺栓塞的臨床分析及對(duì)策[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2012.

[8]王強(qiáng)，鄧曉風(fēng)，代青.阿司匹林對(duì)預(yù)防糖尿病腎病患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成的療效觀察[J].微量元素與健康研究，2014（6）：13-14.

[9] Stracke S，Konner K，Kstlin l，et al.Inereasedexpression of TGF-betal and IGF-I in in-flammatory stenotic lesions of hemodialysisfistulas[J.Kidney Int，2002，61（3）：1011-1019.

[10] Himmelfarb J.Pharmacologic prevention ofvascular access stenosis[J].CurrOpin-NephrolHypertens， 9998（5）：569 -572.