非粒細胞缺乏人群侵襲性肺曲霉病的臨床特征分析

王亞茹，黃麗莉，葉先平，蘇 欣

作者單位：210002南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科[王亞茹（醫(yī)學(xué)碩士研究生）、葉先平、蘇 欣]；215600張家港，張家港市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（黃麗莉）

0 引 言

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種病情嚴重、病死率高的疾病，目前流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病人數(shù)逐年增加。既往認為該類疾病主要發(fā)生在嚴重免疫缺陷缺陷人群，如粒細胞缺乏（粒缺）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓移植及器官移植人群［1-3］。近年來發(fā)現(xiàn)，IPA在非嚴重免疫缺陷人群中的發(fā)病率呈上升趨勢［4-6］。相比粒缺患者，非粒缺患者合并IPA臨床表現(xiàn)往往不典型，容易漏診和誤診，從而延誤治療時機，由此導(dǎo)致非粒缺人群罹患IPA的病死率更高［7］。非粒缺人群，如慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）等IPA患者如不及時治療，病死率可達100%［8］。既往研究多關(guān)注粒缺等嚴重免疫缺陷人群IPA的診療；而對于非粒缺人群罹患IPA的臨床研究較少［1-3，9］。本研究通過對非粒缺IPA患者臨床資料進行回顧性分析，以期為該病的早期識別與診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2008年1月至2018年1月于我院住院診療，且病歷資料齊全的IPA病例231例。排除診斷級別為擬診IPA病例43例、粒缺病例5例，最終共納入確診和臨床診斷非粒缺IPA病例183例。收集并分析患者的一般情況、危險因素、臨床癥狀、影像學(xué)檢查和曲霉感染微生物學(xué)和病理學(xué)證據(jù)。

1.2 診斷標準 IPA診斷標準參照2017年歐洲（ESCMID-ECMM-ERS）和2016年美國（IDSA）制訂的診斷標準［1，9］。通過宿主因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、微生物學(xué)和病理學(xué)證據(jù)，將IPA診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個級別。粒缺指近期有中性粒細胞缺乏病史（中性粒細胞＜500/mm3持續(xù)超過10 d）［3］。

1.3 影像學(xué)檢查方法 采用德國西門子公司的Somatom Definition型雙源CT進行掃描。檢查前對患者進行屏氣訓(xùn)練，采用吸氣后屏氣掃描。掃描范圍設(shè)定為整個肺部，包括肺尖至肋膈角。掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，管電流150～200 mV，掃描層厚2 mm。肺窗設(shè)置寬度1600 HU、水平-600 HU；縱膈窗設(shè)置寬度350 HU、水平35 HU。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 183例患者中，男114例、女69例，平均（56.5±15.3）歲。其中確診 IPA 病例 46例（25.1%），臨床診斷IPA病例137例（74.9%）?；颊叱霈F(xiàn)癥狀至診斷IPA耗時為1～120 d，中位天數(shù)27d；患者自入住我院至診斷IPA耗時1～48 d，中位天數(shù)為8 d。

2.2 基礎(chǔ)疾病與危險因素 本組研究對象中，164例（89.6%）患者有已知IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病和危險因素。其中COPD（70例，38.3%）和長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（61例，33.3%）是非粒缺IPA患者最常見的基礎(chǔ)疾病和危險因素。另外，19例（10.4%）患者無明確確切的IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病和危險因素。其他基礎(chǔ)疾病及危險因素見表1。

2.3 臨床癥狀 本組所有患者均出現(xiàn)1項及以上癥狀，其中咳嗽、氣喘、咳痰和發(fā)熱為常見癥狀。見表2。

表1 非粒細胞缺乏IPA患者的基礎(chǔ)疾病和危險因素[n（%）]Table 1 Underlying diseases and risk of invasive pulmonaryaspergillosisinnon-neutropenicpatientsn（%）

表2 非粒細胞缺乏IPA患者的臨床癥狀[n（%）]Table 2 Clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients n（%）

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 本組最常見的影像學(xué)征象為實變影和結(jié)節(jié)影，其次是磨玻璃影和空洞影；IPA典型征象“暈輪征”和“空氣新月征”相對少見，分別為15例（8.2%）和13例（7.1%）。見表3和圖1。

2.5 實驗室檢查 本組183例非粒缺IPA患者的白細胞和中性粒細胞均數(shù)分別是14.6×109/L和10.2×109/L。64例行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理確診陽性率為45.3%（29/64），其中7例肺穿刺物送檢真菌培養(yǎng)，4例培養(yǎng)陽性；68例行支氣管鏡鏡下活檢，病理確診陽性率為20.6%（14/68）；143例患者至少收集1次血清送檢GM試驗，陽性率為55.2%（79/143）；48例行BALF GM試驗，陽性率為77.1%（37/48）；33例患者入院期間送檢血清和BALF GM試驗，陽性率為51.5%（17/33）；123例患者至少收集1次痰液標本送檢行真菌培養(yǎng)，其中32.5%（40/123）患者痰液標本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉；37例患者BALF標本送檢行真菌培養(yǎng)，陽性率為35.1%（13/37）。

圖1 非粒細胞缺乏IPA患者的胸部CT表現(xiàn)Figure 1 CT findings of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients

3 討 論

近年來，非粒缺IPA成為臨床關(guān)注的熱點。美國一項超過1萬例的多中心大樣本調(diào)查顯示，侵襲性真菌感染的前3位易感人群依次為COPD、糖尿病和惡性血液系統(tǒng)疾病患者，充分說明非粒缺IPA臨床更為多見［5］。研究顯示，非粒缺患者中IPA的發(fā)病率為0.33%～5.8%［7，10］。其危險因素包括使用糖皮質(zhì)激素、COPD、肝腎功能衰竭、實體器官腫瘤、艾滋病毒感染和長期免疫抑制治療的全身性疾病等［11］。

本研究中，最常見的危險因素及基礎(chǔ)疾病為COPD和長期糖皮質(zhì)激素治療，其次為急慢性腎病和糖尿病，這與文獻報道一致［5，11］。皮質(zhì)激素可通過降低肺泡巨噬細胞抗菌活性而促進曲霉（特別是煙曲霉）的生長，還可改變單核/巨噬細胞、中性粒細胞的吞噬功能，干擾殺死菌絲和孢子的過程［12］。文獻已證實皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加了慢性肺部疾病，尤其是COPD患者發(fā)生IPA的風險，同樣證實吸入激素也是發(fā)生IPA的危險因素［4］。COPD作為IPA的危險因素可能與患者肺部結(jié)構(gòu)改變、合并營養(yǎng)不良等基礎(chǔ)狀況、長期或反復(fù)使用激素、合并感染頻繁住院及應(yīng)用廣譜抗生素等醫(yī)療措施干預(yù)因素有關(guān)［13］。對于非粒缺人群，診斷IPA時宿主因素是否必要尚存在爭議。本研究中19例（10.4%）患者無明確IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病及危險因素；既往文獻也有類似報道［14］。這類人群是否存在潛在的免疫缺陷有待研究。

非粒缺IPA患者的臨床癥狀缺乏特異性。Cornillet等［7］研究中，IPA在粒缺患者的常見癥狀如高熱、咳嗽、胸痛等在非粒缺患者中明顯減少；非粒缺IPA患者的常見癥狀依次為氣喘、發(fā)熱、咳嗽、胸痛和咯血。一項來自中國的研究中，非粒缺IPA患者的常見癥狀依次是咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難和咯血［14］。本研究中，咳嗽、氣喘、咳痰和發(fā)熱為該類患者較為常見的癥狀。

非粒缺IPA患者的胸部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，病灶呈多樣性改變。粒缺IPA患者經(jīng)典的影像學(xué)表現(xiàn)如“暈輪征”和“空氣新月征”等在非粒缺患者較少見。研究報道［15］，在粒缺IPA患者中，“暈輪征”和“空氣新月征”診斷敏感性和特異性分別是80%和60%～98%；在非粒缺IPA患者中，其診斷敏感性明顯降低（5%～24%）。Cornillet等［7］研究結(jié)果顯示，非粒缺IPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)影、實變影和胸腔積液多見。COPD為基礎(chǔ)疾病IPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)以滲出影最為常見，常被誤認為是COPD急性加重期細菌感染的表現(xiàn)［16］。本研究中，實變影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影和空洞影是較為常見的影像學(xué)征象；“暈輪征”和“空氣新月征”少見。

目前血清GM試驗已成為IPA診斷最常用的實驗室檢查方法，其在粒缺患者中診斷價值已得到充分認可，敏感性和特異性均超過 90%［1，9］。研究表明，當血清GM陽性界值為0.5時，其在非粒缺患者中診斷敏感性為23.1%～57.9%，特異性為64.7%～91.3%［17-19］。血清GM試驗診斷非粒缺IPA的敏感性較其在粒缺患者中降低，考慮與非粒缺患者病灶通常不易入血液以及血循壞中粒細胞能夠清除GM有關(guān)。BALF GM試驗相對有更好的診斷價值，當BALF GM陽性界值為0.5或1.0時，其在非粒缺患者中診斷敏感性為57.1%～100%，特異性為47.1%～92.1%［20］。本研究中，非粒缺IPA患者血清GM試驗的敏感性是55.2%，BALF GM試驗的敏感性是77.1%，與既往研究結(jié)果一致［20］。另外，BALF GM可用來預(yù)測非粒缺IPA患者的預(yù)后。當GM界值為2.0時，其預(yù)測患者預(yù)后不良的敏感性為100%，特異性為77%［21］。

綜上所述，非粒缺患者發(fā)生IPA的危險因素和基礎(chǔ)疾病多種多樣，臨床癥狀缺乏特異性。胸部CT表現(xiàn)主要為實變影和結(jié)節(jié)影，典型征象“暈輪征”和“空氣新月征”少見。確診組織病理學(xué)檢查存在一定局限性，痰標本培養(yǎng)敏感性不高，懷疑IPA時應(yīng)積極行血清或BALF GM檢查，及時診斷并進行抗真菌治療，從而提高患者治愈率，降低病死率。