抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療不同區(qū)域早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的臨床效果

張彬鈺, 楊志偉

(1. 陜西省安康市婦幼保健院 新生兒科, 陜西 安康, 725000;2. 陜西省榆林旭永眼科醫(yī)院 眼科, 陜西 榆林, 719000)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?yōu)閮和旅さ囊粋€(gè)重要因素，是因早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜未完全血管化引發(fā)的增殖性視網(wǎng)膜病變，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致病情進(jìn)展，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)視網(wǎng)膜脫落[1]。目前認(rèn)為該病新生血管形成中，多種血管因子水平變化發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是機(jī)體缺氧下血管生成的啟動(dòng)因子，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移過程，且與新生血管存活維持密切相關(guān)[2], 故臨床已越來越多地關(guān)注抗VEGF藥物在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用。但目前針對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒不同病變區(qū)域應(yīng)用抗VEGF藥物的相關(guān)研究仍較少。本研究在200例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒的治療中應(yīng)用抗VEGF藥物，探討對(duì)病變Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)的治療價(jià)值與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年8月—2018年8月本院200例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南(修訂版)》[3]中早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 行抗VEGF藥物玻璃體腔注射; ③ 隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 足月生產(chǎn)兒; ② 全身病情嚴(yán)重，無法行手術(shù)治療; ③ 合并家族性滲出性視網(wǎng)膜病變; ④ 隨訪期間脫落病例。按照發(fā)病區(qū)域的不同將患兒分為A組(Ⅰ區(qū), 125例, 232眼)、B組(Ⅱ區(qū), 75例, 138眼)。A組中，男73例(140眼)，女52例(92眼); 出生孕周27～33周，平均(30.27±1.63)周; 手術(shù)治療孕周34～40周，平均(36.16±0.69)周; 出生體質(zhì)量850～2 355 g, 平均(1 456.85±250.28) g; 閾值前病變Ⅰ型72例，閾值期53例。B組中，男44例(84眼)，女31例(54眼); 出生孕周26～33周，平均(30.22±1.59)周; 手術(shù)治療孕周34～41周，平均(36.37±0.71)周; 出生體質(zhì)量875～2 400 g, 平均(1 461.25±248.50) g; 閾值前病變Ⅰ型43例，閾值期32例。2組患兒的臨床資料無顯著差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

2組患兒均采用抗VEGF藥物治療: 術(shù)前30 min, 術(shù)眼予復(fù)方托吡卡胺滴眼液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021793)滴注，促使瞳孔散大; 全身麻醉，消毒眼部，常規(guī)鋪巾，應(yīng)用開瞼器，結(jié)膜囊以50 g/L聚維酮碘(成都永安制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51022885)1∶16稀釋液消毒。于外上象限角膜緣后1 mm處玻璃體內(nèi)穿刺，以0.25 mg雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG, 國(guó)藥準(zhǔn)字S20110085)注入。首次治療無效者，在1個(gè)月后再次給予雷珠單抗玻璃體腔注射; 二次治療無效者，以二極管激光器行光凝治療。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組首次治療、二次治療時(shí)的療效。依據(jù)文獻(xiàn)[4]擬定標(biāo)準(zhǔn): 有效為血管附加病變消失，嵴消失或明顯減退，病情恢復(fù)穩(wěn)定，未出現(xiàn)新生血管及新的嵴; 無效為血管附加病變無變化或惡化，嵴未減輕或繼續(xù)抬高。二次治療時(shí)添加復(fù)發(fā)項(xiàng)，判斷標(biāo)準(zhǔn): 血管附加病變?cè)俅纬鲅胁∽儾课怀霈F(xiàn)纖維血管增生或新嵴。② 2組首次注藥后均隨訪6個(gè)月，比較并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

首次治療時(shí)，A組有效率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 二次治療時(shí), A組有效率低于B組，無效率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 但2組復(fù)發(fā)率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組首次及二次治療效果比較[n(%)]

與B組比較, *P<0.05。

2.2 并發(fā)癥

首次注藥后隨訪6個(gè)月, A組出現(xiàn)3例角膜水腫, 2例結(jié)膜下出血，均經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，發(fā)生率為4.00%(5/125)。B組出現(xiàn)1例角膜水腫, 1例結(jié)膜下出血，均經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，發(fā)生率為2.67%(2/75)。2組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 且2組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥。

3 討 論

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)谂R床上較為常見，部分未經(jīng)治療的病情較嚴(yán)重患兒可遭受嚴(yán)重視力損傷，甚至出現(xiàn)永久性視力喪失[5-7]。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，考慮與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟、不規(guī)范用氧、低體質(zhì)量等因素有關(guān)[8-9]。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管未發(fā)育成熟，伴無血管區(qū)，且隨著胎齡的減小，無血管區(qū)范圍增大，極易在各種致病原因、缺氧等因素刺激下，導(dǎo)致血管收縮，引發(fā)新生血管形成，且周邊存在大量纖維組織增生，對(duì)視網(wǎng)膜造成牽拉，造成視網(wǎng)膜脫落[10-11]。當(dāng)前，高危閾值前及閾值早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療金標(biāo)準(zhǔn)為激光療法。但部分患兒在激光治療后，即便視網(wǎng)膜解剖復(fù)位良好，視力恢復(fù)效果仍較差，特別是Ⅰ區(qū)患兒[12-13]。因此，臨床探尋更有效、破壞性更小的治療方法對(duì)于改善患兒預(yù)后有著重要的臨床意義。

目前認(rèn)為, VEGF與氧濃度密切相關(guān)。視網(wǎng)膜缺氧情況下, VEGF可刺激新生血管生長(zhǎng)，或?qū)е轮苓呉暰W(wǎng)膜出現(xiàn)異常血管。而抗VEGF藥物可經(jīng)控制VEGF表達(dá)，減少視網(wǎng)膜新生血管生成。雷珠單抗是一種常用的抗VEGF藥物，屬于抗VEGF-A的人源化重組單克隆抗體片段，治療時(shí)經(jīng)由玻璃體腔注射，操作簡(jiǎn)單，可結(jié)合VEGF-A所有壓型，對(duì)VEGF表達(dá)進(jìn)行抑制，控制新生血管生成，還可促進(jìn)新生血管消失，使得無血管視網(wǎng)膜繼續(xù)血管化，對(duì)視網(wǎng)膜功能進(jìn)行保留[14-16]。目前，較多研究證實(shí)在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療中抗VEGF藥物雷珠單抗的應(yīng)用價(jià)值顯著，但臨床就雷珠單抗在不同病變區(qū)域早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒中的應(yīng)用價(jià)值分析仍較少。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒病變位置可采用Ⅰ～Ⅲ區(qū)表示，后極部即為Ⅰ區(qū)，中心點(diǎn)為視盤，約2倍于視盤到黃斑中心凹距離為半徑所畫圓圈區(qū)域, Ⅱ區(qū)即為外直肌到顳側(cè)鋸齒緣, Ⅲ區(qū)則為Ⅰ區(qū)以外鼻側(cè)到鋸齒緣，顳側(cè)到赤道范圍。

本研究中, A組經(jīng)抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射首次治療后的有效率為64.66%, 而B組則為75.36%, 差異顯著(P<0.05), 說明Ⅱ區(qū)病變可達(dá)到更好的治療效果，與盧躍兵等[17]結(jié)果相符。分析原因，這可能與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變不同病變區(qū)域發(fā)病機(jī)制存在差異有關(guān), Ⅰ區(qū)血管內(nèi)血管前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化不受VEGF因素影響，但Ⅱ區(qū)視網(wǎng)膜血管新生化受VEGF因素影響。因此，臨床采用抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射治療對(duì)Ⅱ區(qū)病變敏感性更高，可獲得更為理想的效果，而且二次手術(shù)治療時(shí), A組總有效率71.95%, 與B組94.12%比較差異顯著(P<0.05), 分析也與該因素有關(guān)。2組常見并發(fā)癥類型為角膜水腫、結(jié)膜下出血，但發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。研究[18]發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒Ⅰ區(qū)病變治療的并發(fā)癥較Ⅱ區(qū)病變多。但本研究中, A組雖然并發(fā)癥發(fā)生率較B組高，但無顯著差異，可能與病例數(shù)、患兒病情等存在差異有關(guān)，今后仍需加大研究力度。此外，雖然Ⅰ區(qū)病變經(jīng)抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射的有效率低，但治療后附加病變明顯緩解，虹膜、晶狀體新生血管消退，可為無法耐受激光手術(shù)者提供寶貴時(shí)間，為激光手術(shù)治療創(chuàng)造條件。

綜上所述，抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療中具有一定應(yīng)用價(jià)值，Ⅰ區(qū)病變的治療有效率偏低，但可為激光手術(shù)創(chuàng)造一定條件。