重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合奈達(dá)鉑治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效分析

程少先, 譚詩(shī)云, 徐文禮

(湖北省京山市人民醫(yī)院 胸外科, 湖北 京山, 431800)

惡性胸腔積液是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者臨床中常見的并發(fā)癥之一，以往對(duì)于NSCLC合并惡性胸腔積液的治療效果均不甚理想。惡性胸腔積液會(huì)導(dǎo)致患者病情迅速惡化，縮短患者的生存期，需盡快進(jìn)行控制。單純的胸腔閉式引流雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但頻繁引流積液會(huì)造成患者蛋白質(zhì)、電解質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流失，且引流后復(fù)發(fā)率也較高[1]。惡性胸腔積液患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子顯著升高所致的微血管通透性增強(qiáng)、新生血管形成加速是造成胸腔積液顯著增加的主要因素。重組人血管內(nèi)皮抑素不僅可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，還可以促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯，抑制腫瘤生長(zhǎng)，已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療[2]。本研究分析重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合奈達(dá)鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液的可行性和臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年11月—2018年11月92例確診為NSCLC合并惡性胸腔積液的患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 病理組織學(xué)或活檢檢查確診為NSCLC, 彩超或胸部數(shù)字化攝影(DR)提示胸腔積液。② 胸腔積液涂片或行細(xì)胞病理學(xué)檢查找到異型細(xì)胞。③ 未發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)指征且生存期預(yù)計(jì)在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并有心功能異?；蚋文I功能障礙的患者。② 合并有免疫性疾病、凝血功能障礙疾病及全身感染性疾病的患者。③ 有化療禁忌證的患者。④ 存在嚴(yán)重肺部疾病病史或者有既往放療史的患者。⑤ 納入研究前1個(gè)月有手術(shù)史或者外傷史的患者。⑥ 癌細(xì)胞已侵襲重要血管或發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者。所有患者中男45例，女47例，中位年齡為56.43歲，所有患者收治前均經(jīng)過3～6個(gè)以上療程的全身化療。

1.2 儀器與藥品

奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn); 國(guó)藥準(zhǔn)字H20064294; 規(guī)格: 10 mg/支); 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(YH-16; 山東煙臺(tái)先聲麥德津生物制藥有限公司生產(chǎn); 國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)。儀器采用Bio-rad 680 酶標(biāo)儀(美國(guó)伯樂公司制造), AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司制造)。

1.3 治療方法

將92例NSCLC合并惡性胸腔積液患者隨機(jī)分為對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組，每組46例。2組患者均行胸腔積液引流，持續(xù)2～3 d間斷性負(fù)壓引流，盡量將胸腔積液排盡。經(jīng)彩超檢查證實(shí)患者胸腔積液較少時(shí)，對(duì)照組患者給予奈達(dá)鉑40 mg/m2、地塞米松10 mg溶于0.9%氯化鈉注射液40 mL中行胸腔內(nèi)灌注，每周1次，連續(xù)灌注2～4周。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m2加入250～500 mL 0.9% 氯化鈉注射液中靜脈滴注, 1次/d, 2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2周后休息1周，再繼續(xù)下一個(gè)周期的治療，連續(xù)治療4個(gè)周期后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

① 臨床療效: 依據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià)。患者胸腔積液完全消失且持續(xù)4周以上可判定為完全緩解(CR); 患者胸腔積液最大深度降低30%及以上且持續(xù)4周以上可判定為部分緩解(PR); 患者胸腔積液最大深度降低小于30%或者增加小于20%可判定為穩(wěn)定(SD); 患者胸腔積液最大深度增加幅度在20%及以上可判定為進(jìn)展(PD)?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。② 胸腔積液控制率: 彩超檢測(cè)顯示無(wú)需再次進(jìn)行穿刺則判定胸腔積液控制，根據(jù)胸腔積液控制患者的例數(shù)計(jì)算出患者治療后胸腔積液的控制率。③ 生化指標(biāo)水平: 抽取2組患者治療前和治療后的空腹靜脈血。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF); 應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平、血清癌胚抗原(CEA)水平、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCCAg)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率為 82.60%, 顯著高于對(duì)照組的58.69% (P<0.05)。見表1。連續(xù)治療4個(gè)周期后，實(shí)驗(yàn)組1例患者胸腔積液增多; 19例患者無(wú)明顯變化，需要胸腔穿刺抽液; 26例胸腔積液減少，胸腔積液控制率56.62%。對(duì)照組4例胸腔積液增多; 25例患者無(wú)明顯變化，需要胸腔穿刺抽液; 17例胸腔積液減少，胸腔積液控制率36.96%。2組患者胸腔積液控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前, 2組患者生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組患者生化指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05), 實(shí)驗(yàn)組VEGF、NSE、CEA、SCCAg均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效的比較[n(%)]

CR: 完全緩解; PR: 部分緩解; SD: 穩(wěn)定; PD: 進(jìn)展。與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表2 2組患者生化指標(biāo)比較

VEGF: 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子; NSE: 神經(jīng)元特異性烯醇化酶; CEA: 癌胚抗原;

SCCAg: 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原。與治療前比較，*P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

NSCLC約占肺癌的70%以上，相關(guān)報(bào)道[3-4]指出，約15%的NSCLC患者在晚期會(huì)因癌細(xì)胞侵犯胸膜發(fā)生惡性胸腔積液，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者呼吸衰竭，甚至威脅患者的生命?？刂菩厍环e液有助于改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期，但常規(guī)的胸腔穿刺引流難以將患者的胸腔積液徹底排凈，容易復(fù)發(fā)[5]。對(duì)于NSCLC合并惡性胸腔積液的臨床治療首先應(yīng)考慮抑制癌細(xì)胞的發(fā)展。

肺癌靶點(diǎn)治療相對(duì)于手術(shù)治療及放化療治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，血管內(nèi)皮抑素(恩度)是中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)人員自主研發(fā)的世界上首個(gè)血管內(nèi)皮抑素類抗癌藥物。恩度具有光譜性的特點(diǎn)，能夠特異性地作用于患者微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，通過阻斷腫瘤新生血管的形成而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移或增殖。劉黎等[6]研究證實(shí)了恩度聯(lián)合化療具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)和抗血管生成的作用。徐繼平等[7]研究指出，恩度聯(lián)合順鉑灌注治療NSCLC合并惡性胸腔積液有著較好的臨床療效，能夠較為顯著地改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)患者的耐受性較好。郭寶玲等[8]研究指出, 60 mg恩度聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液起效較快，臨床療效提升較為理想，而且能夠在不增加毒副作用的情況下幫助患者改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。徐杰等[9]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑胸腔灌注治療NSCLC合并惡性胸腔積液的臨床效果顯著優(yōu)于單純應(yīng)用奈達(dá)鉑治療，且治療中的不良反應(yīng)未有增加。陳鳳等[10]研究中指出，重組人血管內(nèi)皮抑制素和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用安全性較高，但研究中出現(xiàn)了2例心悸，提示可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素的心臟毒性有關(guān)。涂建仁等[11]對(duì)于恩度控制胸腔積液的機(jī)制進(jìn)行了研究，指出恩度作為一種較強(qiáng)的內(nèi)源性抗血管生成因子，能夠通過抑制胸膜新生血管的形成及對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子減少胸腔出水，防止胸腔積液的產(chǎn)生; 恩度聯(lián)合放化療能夠提高抗血管形成治療的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞的遷徙和增殖，且恩度聯(lián)合放化療在治療過程中具有不良反應(yīng)較小、不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)。

邢鐠元等[12]研究初步得到重組人血管內(nèi)皮抑制素這種抗血管生存藥物在鱗狀細(xì)胞癌(SCC)治療中安全有效的結(jié)論。陳潔等[13]研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液的不良反應(yīng)和單獨(dú)應(yīng)用順鉑治療大致相似，且恩度聯(lián)合順鉑治療的臨床療效顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用順鉑治療。Fan J等[14]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)接受重組人血管內(nèi)皮抑素和順鉑治療可有效提高療效，且不會(huì)增加NSCLC合并惡性胸腔積液患者的白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

雖然以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案已經(jīng)被確立為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但嘔吐、惡心、耳腎毒性等主要不良反應(yīng)在很大程度上限制了順鉑在臨床中的應(yīng)用。相對(duì)于順鉑，奈達(dá)鉑為第2代鉑類化療藥物，具有細(xì)胞毒性，奈達(dá)鉑進(jìn)入細(xì)胞之后，鉑與其甘醇酸之間的鍵會(huì)斷裂后與水結(jié)合，造成活性物質(zhì)的形成，釋放出多種離子型物質(zhì)與腫瘤的DNA結(jié)合，進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制，產(chǎn)生抗癌活性[15]。奈達(dá)鉑的抗癌機(jī)制和順鉑基本相同，但相對(duì)于順鉑，奈達(dá)鉑的耳腎毒性和胃腸道毒性顯著更低[16], 并且奈達(dá)鉑具有較少水化且使用方便等優(yōu)點(diǎn)。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合奈達(dá)鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液療效肯定，能提高患者生活質(zhì)量，減輕患者痛苦，值得臨床推廣應(yīng)用。