乳腺單純型黏液癌的超聲影像特征及相關(guān)分子生物學(xué)特性

李玲，張安姌，李潛

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，鄭州 450008

乳腺黏液癌是一種很少見的特殊類型的乳腺惡性腫瘤，發(fā)病率為1%～7%[1]。在病理學(xué)上，乳腺黏液癌分為兩種類型，即單純型黏液癌與混合型黏液癌?；旌闲宛ひ喊┯捎诤喜⒉煌潭鹊慕櫚┏煞?，超聲表現(xiàn)常常與乳腺浸潤癌重疊。而單純型黏液癌的超聲表現(xiàn)常常缺乏惡性乳腺腫瘤的典型特征，極易被誤診為良性腫瘤。本研究分析了52例乳腺單純型黏液癌患者的臨床資料，探討其超聲影像特征及相關(guān)分子生物學(xué)特性，旨在為臨床診斷及治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月1日至2017年12月30日于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的乳腺單純型黏液癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為乳腺單純型黏液癌；②術(shù)前均行雙側(cè)乳腺及腋窩彩色多普勒超聲檢查。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入52例乳腺癌患者。52例患者的年齡為35～80歲，平均年齡為（56.62±11.44）歲。35～50歲17例，51～60歲17例，＞60歲18例。

1.2 分子分型

52例患者中，39例患者進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分型。根據(jù)乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及 Ki-67的表達(dá)情況，將患者歸納為4個(gè)分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型及三陰性。Luminal A型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（-）、Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)＜14%；Luminal B型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（+）或Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)≥14%；HER2陽性型即ER（-）、PR（-）和 HER2（+）；三陰性即ER（-）、PR（-）和HER2（-）。

1.3 檢查方法及觀察指標(biāo)

52例患者均進(jìn)行了彩色多普勒超聲檢查：使用Philips IU-Elite、Philips IU-22、GE LOGIQ E9等彩色超聲診斷儀，選取9～14 MHz線陣探頭，患者取仰臥位，根據(jù)病灶部位采取適當(dāng)?shù)捏w位，將雙臂向上舉，稍微外展，充分暴露雙側(cè)乳腺，三次輻射狀檢查雙側(cè)乳腺及腋窩淋巴結(jié)情況，選取最大切面對(duì)病灶的組織形態(tài)、病灶長徑、內(nèi)部回聲、邊界特點(diǎn)、后方回聲、內(nèi)部鈣化以及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)等進(jìn)行觀察。28例患者進(jìn)行了鉬靶X線檢查：使用高頻鉬靶X線機(jī)、柯達(dá)掃描儀和乳腺專用IP板及后處理軟件，采用常規(guī)側(cè)斜位和雙側(cè)乳腺軸位，對(duì)病灶的形態(tài)、鈣化情況、數(shù)目和大小等進(jìn)行觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 超聲影像學(xué)特征

所有患者均為單側(cè)單純型黏液癌，左乳27例，右乳25例，腫塊最大徑為8～145 mm，絕大多數(shù)為實(shí)性低回聲，僅有1例患者表現(xiàn)以實(shí)性為主的混合性回聲，內(nèi)可見小片狀無回聲。52例患者中，11例患者合并對(duì)側(cè)乳腺內(nèi)良性結(jié)節(jié)（術(shù)后病理提示為纖維瘤或腺?。?。

本研究中乳腺單純型黏液癌多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則的橢圓形或分葉狀（59.62%，31/52），邊緣光滑完整（53.85%，28/52），邊界清晰（55.77%，29/52），絕大多數(shù)腫塊內(nèi)部可見線狀或較豐富的彩色血流信號(hào)（73.08%，38/52），血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）較高，平均 RI為（0.81±0.13）。67.31%（35/52）的患者腫塊周邊出現(xiàn)回聲增強(qiáng)表現(xiàn)，7.69%（4/52）的患者腫塊內(nèi)部出現(xiàn)鈣化，均未出現(xiàn)后方回聲衰減。52例患者中，9例（17.31%）患者檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大，形態(tài)不規(guī)則者比例稍高，約占55.56%（5/9），腫塊最大徑為11～145 mm。

2.2 超聲及鉬靶X 線的診斷符合率

以乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分級(jí)4b級(jí)作為惡性腫瘤的診斷節(jié)點(diǎn)，超聲診斷為BI-RADS分級(jí)4b級(jí)及以上者31例，超聲對(duì)乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為59.62%（31/52）；鉬靶X線診斷為BIRADS分級(jí)4b級(jí)及以上者22例，鉬靶X線對(duì)乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為78.57%（22/28）；超聲聯(lián)合鉬靶X線至少有1個(gè)結(jié)果診斷為BI-RADS分級(jí)4b級(jí)及以上者23例，聯(lián)合診斷的符合率為82.14%（23/28）。

2.3 不同分子分型乳腺單純型黏液癌的超聲征象

52例患者中，39例患者進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分型，其中，Luminal B型（圖1）的比例最高（74.36%，29/39），其次為 Luminal A 型（圖 2）（20.51%，8/39），HER2陽性型（圖3）的比例較低（5.13%，2/39），Ki-67＜45%，平均（17.38±8.27）%。ER（+）及PR（+）的檢出率分別是97.44%（38/39）和94.87%（37/39）。Luminal A型患者的超聲表現(xiàn)：形態(tài)不規(guī)則、邊界不清或欠清的比例較低，均為25.0%，部分或周邊回聲增強(qiáng)的比例較高（75.0%），50.0%的患者出現(xiàn)RI＞0.70的豐富彩色血流信號(hào)。2例HER2陽性型患者均表現(xiàn)出形態(tài)不規(guī)則、邊界不清或欠清、血流豐富的超聲特征，未出現(xiàn)鈣化，其中1例腫塊出現(xiàn)部分周邊回聲增強(qiáng)的超聲表現(xiàn)。Luminal B型介于Luminal A型和HER2陽性型之間（表1）。

圖1 Luminal B 型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

圖2 Luminal A 型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

圖3 HER2陽性型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

表1 不同分子分型乳腺單純型黏液癌的超聲征象

3 討論

乳腺黏液癌是一種很少見的特殊類型的乳腺惡性腫瘤，又分為乳腺單純型黏液癌和乳腺混合型黏液癌兩種，單純型黏液癌的所有區(qū)域都含有大量的細(xì)胞外黏液，小島狀的腫瘤細(xì)胞團(tuán)漂浮在豐富的細(xì)胞外黏液基質(zhì)中，黏液至少占腫瘤總體積的33%[2]。故單純型黏液癌的組織學(xué)表現(xiàn)呈膨脹性生長，缺乏顯著的細(xì)胞異型性，超聲檢查極易被誤診為纖維腺瘤，常常由于腫瘤惡性征象不典型而延誤治療。

與非特殊類型乳腺癌高發(fā)年齡為40～50歲不同[3]，本研究中大于50歲的乳腺單純型黏液癌患者所占比例較高（67.31%，35/52）。且本研究中乳腺單純型黏液癌患者的平均發(fā)病年齡為（56.62±11.44）歲，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方女性[4]，與日本、韓國、中國臺(tái)灣報(bào)道的結(jié)果一致[5-7]。其原因尚不明確，可能與亞洲女性的乳房較小且質(zhì)地致密，近年來超聲醫(yī)學(xué)大力發(fā)展和全民乳腺體檢意識(shí)不斷提高，以及飲食習(xí)慣和遺傳因素等多種因素有關(guān)。

現(xiàn)階段超聲在乳腺腫瘤診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用已十分廣泛。有報(bào)道稱超聲診斷乳腺癌的靈敏度為85%～96%，但對(duì)于乳腺黏液癌，其靈敏度僅為59%[8]。本研究中，超聲對(duì)乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為59.62%，誤診主要是因?yàn)樾螒B(tài)規(guī)則、邊界清晰而診斷為含有較豐富血供的乳腺纖維腺瘤或其他良性腫瘤，往往是BI-RADS分級(jí)3級(jí)或BI-RADS分級(jí)4a級(jí)。本研究中，鉬靶X線檢查對(duì)乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為78.57%，高于超聲檢查的診斷符合率。這可能是由于鉬靶X線檢查可以發(fā)現(xiàn)部分腫塊周邊散在的微小點(diǎn)狀鈣化，而這些卻在超聲檢查中很難被發(fā)現(xiàn)[9]。超聲和鉬靶X線聯(lián)合檢查對(duì)乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為82.14%。因此，無論是鉬靶X線檢查還是超聲檢查，乳腺單純型黏液癌都缺乏典型的惡性征象，二者結(jié)合可以很好地提高診斷準(zhǔn)確率，為患者的臨床治療提供更準(zhǔn)確的信息，避免延誤治療。Bode和Rissanen[10]研究認(rèn)為，當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)乳腺實(shí)性腫塊伴后方回聲增強(qiáng)時(shí)應(yīng)警惕黏液癌的可能，建議進(jìn)行腫塊穿刺活檢，因?yàn)榇┐袒顧z診斷黏液癌的靈敏度和陽性預(yù)測值均為100%。

本研究中，乳腺單純型黏液癌的超聲表現(xiàn)與良性腫瘤很難鑒別，59.62%的腫塊表現(xiàn)為橢圓形或分葉狀，53.85%的腫塊表現(xiàn)為邊緣光滑完整，55.77%的腫塊表現(xiàn)為邊界清晰，極少數(shù)（7.69%）腫塊內(nèi)部出現(xiàn)鈣化，全部腫塊均未出現(xiàn)后方回聲衰減，這可能是因單純型黏液癌的病理學(xué)特征導(dǎo)致，腫塊內(nèi)充滿了大量黏液湖及小島樣的腫瘤細(xì)胞，使得腫塊形態(tài)規(guī)整，邊界清晰。Tan等[11]對(duì)黏液癌的超聲學(xué)特征及組織學(xué)特征進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，由于周圍組織與黏液成分之間形成的界面增加了超聲波的反射與后向散射，隨著黏液癌間質(zhì)成分的增加，周邊回聲增強(qiáng)的現(xiàn)象越明顯，單純型黏液癌中黏液成分較多。本研究中，67.31%的乳腺單純型黏液癌后方或周邊出現(xiàn)了明顯的回聲增強(qiáng)表現(xiàn)，也就是“亮環(huán)征”，而這很少出現(xiàn)在乳腺纖維瘤的超聲表現(xiàn)中。另外，絕大多數(shù)（73.08%，38/52）腫塊內(nèi)可見線狀或較豐富的彩色血流信號(hào)，RI值較高，平均為（0.81±0.13），有助于與其他乳腺良性腫塊的鑒別，這與既往報(bào)道一致[12]。Mori等[13]研究認(rèn)為，黏液癌的彈性學(xué)評(píng)分可能與一般浸潤性癌相似，質(zhì)地較硬，約75%黏液癌的彈性評(píng)分為4分或5分，有助于區(qū)分黏液癌和良性纖維腺瘤。雖然乳腺單純型黏液癌缺乏典型的超聲學(xué)惡性征象，但仍有17.31%的患者于檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，術(shù)后病理均提示為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些患者中腫塊形態(tài)不規(guī)則比例稍高，約占55.56%，而與腫塊體積并無明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，ER（+）及PR（+）的檢出率極高，分別為97.44%和94.87%，說明單純型黏液癌是分化較為良好的腫瘤，具有較好的預(yù)后，并對(duì)激素輔助治療敏感。52例患者中，Luminal B型患者的比例最高（74.36%），其次為Luminal A型患者（20.51%），HER2陽性型患者的比例較低（5.13%），未出現(xiàn)三陰性患者，與Garcia Hernandez等[14]的研究結(jié)果類似。

本研究結(jié)果還顯示，不同分子分型的乳腺單純型黏液癌患者的超聲征象不同，其中Luminal A型更傾向于良性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)，形態(tài)不規(guī)則、邊界不清的比例較低，均為25.0%，部分或周邊回聲增強(qiáng)的比例較高（75.0%），50.0%的患者出現(xiàn)RI＞0.70的豐富彩色血流信號(hào)。需要注意的是Luminal A型患者合并腋窩淋巴結(jié)腫大的比例為25.0%，高于Luminal B型及HER2陽性型患者的13.79%和0%，這可能是由于Luminal A型乳腺單純型黏液癌患者在體檢時(shí)極易被誤診為乳腺纖維腺瘤，而忽視隨診觀察及進(jìn)一步治療，直到發(fā)現(xiàn)腋窩腫大淋巴結(jié)才發(fā)現(xiàn)可能是乳腺惡性腫瘤。說明臨床醫(yī)師及超聲工作者有必要提醒患者即使是表面光滑的乳腺結(jié)節(jié)也有惡性的可能，仍需密切隨診觀察。HER2陽性型更傾向于惡性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)，Luminal B型介于Luminal A型和HER2陽性型之間。Ki-67代表乳腺癌的遠(yuǎn)處侵襲能力，Luminal A型、Luminal B型及HER2陽性型患者的Ki-67值均小于45%，Luminal A型患者的Ki-67值最低，HER2陽性型患者的Ki-67值最高，進(jìn)一步證實(shí)了形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、血流豐富等惡性超聲征象與Ki-67有關(guān)。

乳腺單純型黏液癌的惡性程度不高，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷可以幫助患者選擇保乳治療，有助于延長患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，乳腺單純型黏液癌極易被誤診，因此需要引起臨床工作者的重視。