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    顯微鏡下多血管炎診療效果分析
    ——單中心回顧性研究

    2019-08-24 06:25:22彭用華王琦黃宗順肖潔
    實用醫(yī)學(xué)雜志 2019年15期
    關(guān)鍵詞:血管炎肺臟生存率

    彭用華 王琦 黃宗順 肖潔

    1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(廣州510000);2廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬金沙洲醫(yī)院(廣州510000)

    顯微鏡下多血管炎[1](microscopic polyangiitis,MPA)是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性小血管炎,病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死,與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān),可侵犯腎臟、肺臟等重要臟器導(dǎo)致腎衰竭和肺出血,病死率高。近十年來,文獻(xiàn)報道MPA發(fā)病率逐漸增高[2]。國內(nèi)報道,累及肺臟的原發(fā)性小血管炎病死率高達(dá)26.9%[3]。該病曾被認(rèn)為是罕見病,但是隨著ANCA檢測方法的推廣[4-5],MPA在我國的臨床報道逐漸增多。為了總結(jié)該病的臨床特點(diǎn)、治療反應(yīng)和預(yù)后,提高廣大醫(yī)務(wù)人員對該病的認(rèn)識,筆者將近年來在本院住院診斷為MPA的32例患者的資料進(jìn)行了分析,現(xiàn)將分析結(jié)果報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料選取2010年10月至2017年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院患者,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合Chapel Hill的MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],血清pANCA或抗MPO陽性;(2)有腎臟受累;(3)隨訪時間≥6個月,或達(dá)到隨訪終點(diǎn)。排除局限于腎臟的血管炎、肉芽腫性血管炎、變態(tài)反應(yīng)性肉芽腫性血管炎、過敏性紫癜、藥物過敏、狼瘡性腎炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等繼發(fā)性血管炎,以及合并其他腎臟疾病如IgA腎病、糖尿病腎病、膜性腎病和抗腎小球基底膜腎炎等。

    1.2 臨床及實驗室指標(biāo)患者一般情況,診斷前病程,各臟器受累的臨床癥狀及體征,實驗室檢查(包括3大常規(guī)、尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)、24 h尿蛋白定量,肝腎功能,估算的腎小球濾過率,炎癥指標(biāo),抗核抗體、ANCA等),影像學(xué)(胸部高分辨CT特點(diǎn)),腎臟病理(光鏡及免疫熒光表現(xiàn)),治療方案及預(yù)后等。MPA的活動性采用伯明翰血管炎活動性評分(BVAS)進(jìn)行評估[7]。采用間接免疫熒光(IF)法測定ANCA分為核周型(P-ANCA)和胞漿型(CANCA),ELISA法測定針對髓過氧化物酶(MPO)和蛋白酶3的ANCA分別稱為MPO-ANCA和PR3-ANCA[8]。

    1.3 腎組織病理部分患者有行腎活檢。腎組織按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡等檢查[9]。正常腎小球定義為無血管炎病變或球性/節(jié)段性硬化,不伴廣泛的缺血病變(球囊壁皺縮或斷裂)。球性硬化定義為單個腎小球面積>80%為硬化性病變。細(xì)胞性新月體定義為新月體的細(xì)胞成分>10%。腎小管間質(zhì)急性病變(ATI)和慢性病變(CTI)采用半定量評分,根據(jù)累及范圍分為輕度(<25%,記1分)、中度(25% ~50%,記2分)、重度(>50%,記3分)。

    1.4 治療方法所有患者均接受了針對原發(fā)病MPA的糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺(CTX)的治療方案。激素用量為潑尼松0.8~1.0 mg/(kg·d),最多60 mg/d,8~ 12周后開始減量,每2周減5 mg,總療程1.5年。如肝功能異常者,改為等效的甲基強(qiáng)的松龍片。CTX為每次0.8 g,靜脈滴注,前6次為每月1次,第7~8次為每3個月1次。每次行CTX滴注前均辦理住院,排除肺部感染、骨髓抑制、肝功能異常等情況。滴注CTX一周后門診復(fù)診,排查藥物所致不良反應(yīng)??妊颊咭暻闆r并行血漿置換治療。

    1.5 療效評價與隨訪終點(diǎn)如果未達(dá)到隨訪終點(diǎn),則對最后一次隨訪結(jié)果進(jìn)行療效評價。完全緩解(CR)定義為無腎臟及肺臟等血管炎活動,胸部影像學(xué)提示肺部病變縮小或吸收。BVAS=0,血肌酐(serum creatinine,Scr)值在正常范圍,尿蛋白定量 <1.0 g/24 h。無效(NR)定義為Scr值無下降,或需維持腎臟持續(xù)替代治療,或持續(xù)存在或新出現(xiàn)血管炎活動。部分緩解(PR)定義為介入CR和NR之間的情況。隨訪終點(diǎn)定義為患者死亡或進(jìn)展至ESRD。ESRD是指eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)或需要維持性腎臟替代治療超過3個月。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。以單樣本Kolmogorov-Smimov Z檢驗對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用方差分析;非正態(tài)分布計量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用 Mann-Whitney非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況共有32例MPA患者。男18例,女14例;男∶女為1.5∶1,年齡28~94歲,平均63.5歲。所有患者(100%)MPO-ANCA陽性,17(53.1%)例P-ANCA陽性。5例(15.6%)PR3-ANCA陽性,2例(6.3%)c-ANCA陽性。BVAS評分14(12~16)分。起?。ǔ霈F(xiàn)癥狀)至確診的時間為2周~7年,中位病程為1.9年。22例患者輾轉(zhuǎn)超過1家醫(yī)院后才得到確診,占比68.8%。其中8例患者輾轉(zhuǎn)超過3家醫(yī)院才得到確診,占比25%。就診至確診的時間為2周~16個月,中位時間為5個月。

    2.2 激素+環(huán)磷酰胺+血漿置換的療效以激素+環(huán)磷酰胺+血漿置換為主的治療方案,能快速緩解咳血,但是長期效果不理想。32例患者中,接受甲基強(qiáng)的松龍500 mg沖擊治療3 d者4例(12.5%)。2例患者無效,后期更改為0.5 mg/(kg·d)+驍悉(MMF 0.75 g,bid)的方案。18例咳血患者中有13例接受了血漿置換治療,平均治療6次,其中8例在第2次血漿置換后咳血緩解,其他3例在第3次、2例在第4次血漿置換治療后咳血完全緩解。其余5例在接受激素治療后5 d內(nèi)咳血完全緩解。治療期間,肝功能異常42例,肺部感染19例(痰培養(yǎng)陽性),消化道出血(大便潛血陽性)8例,類固醇性糖尿病或糖耐量異常10例,精神異常(胡言亂語、迫害妄想等)6例,骨折2例。

    2.3 隨訪結(jié)果32例患者平均隨訪(36.8±26.0)個月,隨訪≥4年14例(43.8%)。隨訪期間共20例(62.5%)進(jìn)入ESRD,需維持性腎臟替代治療。其中入院時需即時透析治療的12例患者中,有9例需持續(xù)維持性透析治療,3例可短期擺脫透析治療,脫離透析時間平均5.2個月。入院時無需透析的20例患者在治療后,5例(15.6%)Scr恢復(fù)到正常范圍內(nèi),8例(25%)進(jìn)入ESRD,7例Scr維持在400 μmol/L以內(nèi)。即在隨訪終點(diǎn)時,所有患者中完全緩解者4例(12.5%),部分緩解4例(12.5%),無效24例(75%),另有8例(25%)死亡,死亡原因分別為感染性休克5例,多臟器衰竭1例,死因不明(無資料)2例。

    2.4 臟器受累情況所有32例患者都同時有肺臟和腎臟受累,但是其他多個系統(tǒng)受累的患者也不少見。

    2.4.1 腎臟受累所有患者均有腎臟受累。所有患者均有血尿(血尿定義為鏡檢≥3/HP)和蛋白尿(蛋白尿定義為24 h尿蛋白≥0.3 g),24 h尿蛋白1.85(1.24,1.85)g/24 h,其中24 h尿蛋白≤2 g者25例(78.1%)。基線(明確診斷MPA時)Scr 365(248,524)μmol/L,較多的患者在明確診斷時需腎臟替代治療。

    腎活檢主要病理表現(xiàn)為新月體形成(16例,其中有細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性、纖維性新月體的患者數(shù)分別為6、14、10例)或腎小球內(nèi)纖維素樣壞死(14例),免疫熒光見少量或無免疫復(fù)合物、免疫球蛋白及補(bǔ)體成分沉積。報告其他病理指標(biāo)有球性或節(jié)段性硬化,系膜細(xì)胞增生,毛細(xì)血管襻閉塞,基底膜變性、皺縮,腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管萎縮,炎性細(xì)胞浸潤,腎內(nèi)小血管壁增厚管腔狹窄等。

    2.4.2 肺臟受累32例患者均有肺臟受累。其中因呼吸系統(tǒng)問題入住呼吸科或重癥監(jiān)護(hù)室,治療期間轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科者18例(56.3%)。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咯血、氣短等癥狀最常見。胸部螺旋CT平掃或X線提示,以磨玻璃影、網(wǎng)格影、纖維條索影等比較常見。有21例(65.6%)患者在接受激素治療前使用了抗生素治療,出院診斷有“肺部感染”或“雙肺炎”。這21例患者均有病原學(xué)檢查,其中痰培養(yǎng)送檢21例,血培養(yǎng)送檢13例,結(jié)果提示痰培養(yǎng)陽性者僅3例,血培養(yǎng)陽性者0例。

    2.4.3 其他臟器受累關(guān)節(jié)肌肉痛6例(18.8%),體重下降10例(31.3),肢端麻木5例(15.6%),消化道出血2例(6.3%),腹痛2例(6.3%),紫癜7例(21.9%),結(jié)節(jié)樣紅斑5例(15.6%),感音神經(jīng)性耳聾3例(9.4%),結(jié)膜炎3例(9.4%),視網(wǎng)膜缺血性改變1例(3.1%),心包積液2例(6.3%)。

    2.5 其他指標(biāo)異常所有患者皆出現(xiàn)血沉增快、超敏C反應(yīng)蛋白升高。常見的指標(biāo)異常還有白細(xì)胞升高(65.5%)、纖維蛋白原升高(46.9%)、類風(fēng)濕因子陽性(34.4%)。另外還會出現(xiàn)血白蛋白低于30 g/L、血脂增高、抗核抗體陽性、癌胚抗原升高等指標(biāo)異常。

    2.6 并發(fā)癥與合并癥患者并發(fā)腎性貧血30例(93.8%),腎性高血壓24例(75%),腎性骨病14例(43.8%),肺部感染21例(65.5%),腦梗塞3例(9.4%)?;颊吆喜⒀挡?例(21.9%),前列腺增生13例(72.2%),冠心病11例(34.4%),腎囊腫10例(31.3%),膽石癥4例(12.5%),脂肪肝3例(9.4%)。

    2.7 MPA患者危險因素的單因素分析依據(jù)最終是否進(jìn)入ESRD或死亡將患者分為預(yù)后不良和預(yù)后較好兩組,分析該病的危險因素。結(jié)果顯示,預(yù)后不良組患者年齡較大,確診前病程較長,確診時Scr較高,入院需即時透析的比例較高。見表1。

    表1 MPA患者危險因素的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors in patients with MPA

    3 討論

    MPA是一種ANCA介導(dǎo)的肉芽腫性壞死性小血管炎,伴寡或無免疫復(fù)合物沉積[9]。文獻(xiàn)報道年發(fā)病率約十萬分之一,男女比例1.8∶1,好發(fā)于50~60歲人群,但是在兒童中本病也不罕見[10]。本組發(fā)病年齡為63.5歲,男女構(gòu)成比為1.5∶1,與文獻(xiàn)報道相似。有研究表明,患有小血管炎會顯著影響患者的工作和收入[11]。

    本組患者肺、腎受累,均顯著高于文獻(xiàn)報道。文獻(xiàn)報道,80%~100%的MPA患者有腎損害,急進(jìn)性腎炎為其特征表現(xiàn)[12-13]。腎臟組織學(xué)特征為寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性新月體腎小球腎炎,新月體形成幾乎見于全部標(biāo)本,而纖維素樣壞死僅見于20%。在本組患者中腎臟受累率達(dá)到100%,新月體見于所有腎活檢患者,纖維素樣壞死所占比例亦較高(14/16)。另外,據(jù)文獻(xiàn)報道,25%~55%的MPA患者存在肺部受累,可表現(xiàn)為肺泡出血、胸腔積液、肺水腫、肺間質(zhì)病變等[3,14]。在本研究中,所有患者均有肺部受累,亦遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報道。

    本組患者均存在肺、腎受累,考慮至少與以下兩個因素相關(guān):(1)確診較晚。本組中絕大多數(shù)患者為外地患者(本市患者僅1例),縣鄉(xiāng)級居多,多數(shù)患者常年無體檢,并多在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初診,在較長時間的治療無效后才轉(zhuǎn)入我院。本研究結(jié)果顯示:超過一半的患者來我院前曾在外院就診,并且在外院診治期間沒有得到明確的診斷和有效的治療?;颊邚木驮\至確診的時間在5個月左右,這也提示存在延誤診治的可能。(2)起病隱匿,難以早期發(fā)現(xiàn)。MPA的早期表現(xiàn)并無特異性,甚至早期的血尿、蛋白尿難以被患者察覺,即使出現(xiàn)咳嗽,也難以與感冒、支氣管炎等呼吸道感染相鑒別。直至出現(xiàn)咳血,才會引起患者及家屬的重視。本組患者中,超過56%的患者是以咳血為主訴就診于呼吸科。這些MPA的特點(diǎn),一方面提示患者定期健康體檢的重要性,另一方面也提醒臨床醫(yī)師常規(guī)尿檢、胸片檢查的必要性。前者可以早期發(fā)現(xiàn)癥狀,后者可以盡可能避免誤診誤治。

    現(xiàn)有研究認(rèn)為,細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)障礙是包括MPA在內(nèi)的ANCA相關(guān)小血管炎的主要發(fā)病機(jī)制[15],因此激素和免疫抑制劑是臨床上治療MPA的主要手段[16]。但是,長期來看,MPA仍然是一種預(yù)后欠佳的疾病。早期文獻(xiàn)報道MPA生存率較低,1年生存率77%~100%,3年生存率71.1%,5年生存率為65%[17]。同時,MPA腎存活率相對較低,1年和3年腎存活率分別為66.8%~71.2%、58.5%~59.3%。近年來,經(jīng)過積極治療,MPA的長期預(yù)后已有明顯改善。2017年一項涉及196例MPA患者的研究提示1年、3年和5年的生存率分別為91.5%、86.7%、86.7%[18]。2018年來自韓國的報道,包括MPA在內(nèi)的ANCA相關(guān)性血管炎,1年、5年和10年的累積生存率分別為96.1%、94.8%和92.8%[19]。有研究認(rèn)為,肺損害是影響MPA生存率的主要因素[14,18]。本研究平均隨訪6個月,腎存活率僅為37.5%,顯著低于文獻(xiàn)報道??紤]原因有:(1)本研究為單中心研究,確診時肺腎受累存在于所有患者,可能存在病例上的偏倚。(2)確診時即需腎臟替代治療者較多,確診時間較晚,病情偏重。(3)治療方案較積極,激素用量偏大,導(dǎo)致肺部感染、類固醇性糖尿病、精神異常等并發(fā)癥相對較高。

    本組研究發(fā)現(xiàn),確診時年齡較大、病程較長、Scr較高,尤其是入院需即時透析的患者,預(yù)后不良。確診時Scr較高、需要腎臟替代治療的患者,即使積極治療,也僅能幫助25%的患者短暫脫離透析,同時感染、糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較高,患者死亡率亦較高(5/12),值得警惕。既往文獻(xiàn)也有類似報道[20]。

    本研究存在不足和部分局限之處。首先,本研究為單中心回顧性研究,研究內(nèi)容也僅限于MPA患者,未包括韋格那肉芽腫等其他小血管炎類型(后者在本院發(fā)病例數(shù)較少)。另外,本研究中患者就診時間較晚,病情較重,未包括腎臟受累較輕,或無腎臟受累就診于呼吸科的肺部損害患者,也未對抗體陰性者進(jìn)行分析。因此本研究結(jié)果還需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)行驗證。

    綜上所述,本研究回顧性分析了32例MPA患者的臨床特點(diǎn)及診療效果。與既往研究相似,發(fā)病年齡偏大,男性患者居多。本研究中患者就診較晚,肺臟受累較多,腎臟受損較重,人生存率及腎存活率相對較低。確診時年齡大、病程長、Scr高、肺臟受累是MPA預(yù)后不良的主要危險因素。對于高?;颊撸e極治療收益有限,各種嚴(yán)重并發(fā)癥值得警惕。

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