維持性血液透析患者高通量透析治療腎性貧血療效和安全性的Meta分析

劉鑫闊，劉洋，文南萍，張喜梅，楊波

慢性腎臟病(CKD)逐漸發(fā)展成為嚴(yán)重危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題,患病人數(shù)占全球人口的8%～ 16%[1]。隨著腎功能下降，腎性貧血的發(fā)病率逐漸增加[2]。目前，維持性血液透析(MHD)成為了慢性腎臟病患者的首選替代療法，對消除代謝廢物、維持患者腎功能有著重要的意義[3]。有研究表明，高通量透析(HFHD)在清除炎性因子、提高血紅蛋白水平方面更為突出。為了探討HFHD對MHD腎性貧血患者的療效及不良反應(yīng)，本研究對國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCT)。(2)研究對象：維持性血液透析患者，且所有患者均明確診斷為慢性腎功能衰竭合并腎性貧血。(3)干預(yù)措施：觀察組采用HFHD加常規(guī)治療，對照組采用低通量透析(LFHD)加常規(guī)治療，或觀察組采用HFHD，對照組采用LFHD。常規(guī)治療包括促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、鈣劑、抗高血壓藥、葉酸等。(4)結(jié)局指標(biāo)：預(yù)期取得的結(jié)果判別指標(biāo)至少包含血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(Hct)、血清白蛋白(Alb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿素氮(BUN)等評價(jià)指標(biāo)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：① 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究,回顧性研究；② 非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③ 研究的設(shè)計(jì)描述不清楚或數(shù)據(jù)不完整；④ 觀察組沒有使用HFHD；⑤對照組未使用透析治療；⑥文獻(xiàn)質(zhì)量差(改良版Jadad量表評分<3分)；⑦重復(fù)發(fā)表。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外期刊發(fā)表的關(guān)于HFHD和LFHD對于維持性血液透析患者腎性貧血療效及影響的研究。檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方、CBM等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館等外文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：高通量透析、透析、腎性貧血、貧血；英文檢索詞包括：high flux dialysis，dialysis，renal anemia，anemia等。若遇到資料或數(shù)據(jù)缺乏，通過聯(lián)系作者獲取，以求納入文獻(xiàn)的資料及數(shù)據(jù)盡可能全面。

1.3 文獻(xiàn)篩選、文獻(xiàn)質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，交叉核對，如遇分歧，相互商討解決或交由第三方裁決。文獻(xiàn)篩選過程中首先閱讀題目及摘要，濾掉明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后全面閱讀其余的文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除不符合規(guī)定的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量評估亦由2位評價(jià)員采用改良版Jadad量表獨(dú)立進(jìn)行，分歧解決策略同文獻(xiàn)篩選。文獻(xiàn)質(zhì)量評估包括以下幾個(gè)方面：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)分配方案的隱蔽性；(3)是否實(shí)施盲法；(4)撤出與退出。文獻(xiàn)質(zhì)量評估得分>3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。在質(zhì)量評估之后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以最終確定能否納入。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：(1)研究中包含的基本信息：標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間；(2)觀察組和對照組的基本情況，包括病例數(shù)、性別、年齡等；(3)隨訪時(shí)間；(4)結(jié)局指標(biāo)；(5)相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Revman 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用平均差(mean difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料用相對危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。采用I2檢驗(yàn)對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；如果研究的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，I2≥50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對該研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評分 初步檢索得到文獻(xiàn)161篇，使用NoteExpress軟件對文獻(xiàn)查重后獲得114篇。通過閱讀題目和摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)58篇，進(jìn)而通過閱讀全文及進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分后篩選，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)5篇，有效指標(biāo)不合適的文獻(xiàn)23篇及質(zhì)量評分低的文獻(xiàn)18篇，最終納入10項(xiàng)研究，731例患者[4-13]。各項(xiàng)研究基本特征及質(zhì)量評分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 血紅蛋白水平：納入的10項(xiàng)RCT，包括731例受試者，其中HFHD組364例，LFHD組367例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析表明，HFHD組的Hb高于LFHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=9.55,95%CI4.56～14.53，P=0.000)，見圖1。

2.2.2 紅細(xì)胞比容水平：納入的7項(xiàng)RCT，包括581例受試者，其中HFHD組289例，LFHD組292例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析表明，HFHD組Hct高于LFHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-22.55,95%CI-33.49～-11.61，P<0.01)，見圖2。

2.2.3 尿素氮水平：納入的5項(xiàng)RCT，包括438例受試者，其中HFHD組219例，LFHD組219例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析表明，HFHD組BUN較LFHD組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.72,95%CI-1.68～0.23，P=0.14)，見圖3。

2.2.4 血清白蛋白水平：納入的4項(xiàng)RCT，包括231例受試者，其中HFHD組113例，LFHD組118例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01，I2=86%)，異質(zhì)性產(chǎn)生來源于文獻(xiàn)[11]，移除該篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性可從86%下降至0%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。但該篇文獻(xiàn)和其他文獻(xiàn)無方法學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性，故納入全部文獻(xiàn)并用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析表明，HFHD組Alb較LFHD組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.33,95%CI-1.89～4.56，P=0.42)，見圖4。

2.2.5 C反應(yīng)蛋白水平：納入的4項(xiàng)RCT，包括227例受試者，其中HFHD組113例，LFHD組114例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析表明，HFHD組CRP低于LFHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.36,95%CI-1.81～-0.91，P<0.01)，見圖5。

2.2.6 不良反應(yīng)：結(jié)果顯示，HFHD組與LFHD組肌肉酸痛發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而其他不良反應(yīng)，如惡心、胸痛、燥熱，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 發(fā)表偏倚評估 基于血紅蛋白這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖大致對稱，無明顯發(fā)表偏倚，見圖6。

3 討 論

有數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)CKD 3 期患者接近半數(shù)存在貧血，CKD 5 期患者貧血的發(fā)生率高達(dá)98%[14-15]。腎性貧血是慢性腎臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要危險(xiǎn)因素，它也是慢性腎病的主要并發(fā)癥之一，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，甚至?xí)绊懟颊叩纳媛?。腎性貧血的發(fā)病機(jī)制很多，目前認(rèn)為內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)缺乏是腎性貧血的最主要原因；另有研究表明，多種尿毒癥毒素對骨髓細(xì)胞的發(fā)育起到明顯抑制作用[16]。尿毒癥毒素可根據(jù)分子量分為3類：小分子毒素(尿素、肌酐等)、中大分子毒素(腎上腺髓質(zhì)素)、蛋白結(jié)合毒素和一些化學(xué)修飾的蛋白質(zhì)(β-2-MG、瘦素等)[17]。例如，多胺是一種常見的中大分子尿毒癥毒素，CKD患者腎臟清除多胺的能力明顯降低，使多胺在體內(nèi)積累。大量的多胺抑制紅細(xì)胞增殖，可導(dǎo)致腎性貧血[18]。此外，有學(xué)者認(rèn)為，甲狀旁腺激素(PTH)也是中大分子尿毒癥毒素之一，對腎性貧血也起到了一定推進(jìn)作用，一方面它減少了EPO生成、降低了EPO治療敏感性[19-20]，另一方面，PTH調(diào)節(jié)鈣磷代謝，使得紅細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜滲透脆性增加，縮短了紅細(xì)胞壽命[21-22]。在腎性貧血的治療方面，紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)聯(lián)合鐵劑治療是目前臨床糾正腎性貧血的主要治療方法。但在實(shí)際工作中，由于尿毒癥毒素對骨髓造血及紅細(xì)胞生長的抑制作用持續(xù)存在，使得上述治療方案往往達(dá)不到理想的治療效果。因此，盡量清除CKD患者體內(nèi)的尿毒癥毒素是治療的關(guān)鍵，而血液透析可達(dá)到上述治療目的，并成為了終末期腎臟病患者不可替代的治療方式之一，這使患者的生存率及生活質(zhì)量得以提高。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分

注：①血紅蛋白；②血細(xì)胞比容；③尿素氮；④C反應(yīng)蛋白；⑤血清白蛋白；⑥不良反應(yīng)

表2 HFHD組和LFHD組的不良反應(yīng)分析

血液透析主要通過擴(kuò)散、對流，利用半透膜的原理，使體內(nèi)的尿毒癥毒素、過量的水和電解質(zhì)排出體外，凈化血液，糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂[23]?，F(xiàn)今，維持性血液透析已經(jīng)成為慢性腎臟病患者最為有效的治療方式之一，這對于維持殘腎功能、提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義[24]。然而，傳統(tǒng)的低通量血液透析方式，因透析器濾過膜孔徑較小，僅能清除部分小分子毒素，限制了血液透析的療效。正是由于低通量透析存在上述不足，因此出現(xiàn)了“高通量透析”。

高通量透析的工作原理：通過高通量膜的高滲透性和溶質(zhì)傳輸特性，高分子量溶質(zhì)能夠有效地從血液傳輸?shù)酵肝鲆篬25]，同時(shí)，使用高通量生物相容性膜透析器，溶質(zhì)去除方法從傳統(tǒng)的低通量透析分散改為擴(kuò)散、對流和吸附，又大幅度提高了中大分子毒素的清除，從而提高透析效率[17]。

圖6 以血紅蛋白為指標(biāo)行漏斗圖分析

高通量透析依賴于高通量膜的生物相容性和中分子物質(zhì)的高效去除，它能改善營養(yǎng)狀況，保護(hù)殘余腎功能，減輕炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮改變，降低維持性血液透析患者的病死率[26]。

本研究主要從貧血指標(biāo)的恢復(fù)及不良反應(yīng)的發(fā)生率等方面對比高通量透析和低通量透析治療MHD腎性貧血的效果。結(jié)果表明，HFHD在Hb、Hct和CRP等指標(biāo)改善方面及降低肌肉酸痛這一不良反應(yīng)的發(fā)生率方面較LFHD有明顯優(yōu)勢，而BUN、Alb的改善和胸痛、惡心及燥熱的發(fā)生率2組無差異。因此，在尿毒癥患者行透析治療時(shí)，可首選高通量透析，但需密切監(jiān)測BUN、Alb等指標(biāo)的變化并警惕胸痛、惡心及燥熱等不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

HFHD在Hb、Hct及CRP等指標(biāo)改善方面優(yōu)于LFHD，有研究表明，對于有抑制紅細(xì)胞作用的大、中分子毒素，高通量血液透析可增加其清除率，比如甲狀旁腺激素、精胺、聚胺等，從而提高重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)的療效，增加血紅蛋白水平[26]。馬曉莉等[27]證實(shí)，高通量透析可改善患者的微炎性反應(yīng)，故HFHD組CRP升高較LFHD組緩和。HFHD較LFHD能減低肌肉酸痛的發(fā)生率的原因：有研究顯示[28]，肌肉酸痛主要是由于低通量透析不能有效清除中分子物質(zhì)，使得β2-微球蛋白、甲狀旁腺激素等大量中分子物質(zhì)潴留，引起患者出現(xiàn)肌痛等表現(xiàn)。高通量透析可以過濾出更多的中分子物質(zhì)，從而降低肌痛的發(fā)生率。

本研究存在的局限性：(1)小樣本可能導(dǎo)致偏倚，有待于更多的前瞻性、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的循證評價(jià)；(2)本研究納入的RCT中僅有4篇描述了不良反應(yīng)，以致樣本量小，可能導(dǎo)致偏倚，對最終結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)納入研究大多數(shù)來自國內(nèi)，缺乏國外的大規(guī)模研究。

綜上所述，與低通量透析相比，高通量透析對維持性血液透析患者的腎性貧血具有更好的治療效果，且安全性更佳。但這一結(jié)論還有待于大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT的驗(yàn)證。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

劉鑫闊：文獻(xiàn)檢索、篩選、質(zhì)量評估、數(shù)據(jù)提取、Meta分析,論文寫作；劉洋、文南萍：參與文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評估及數(shù)據(jù)提?。粡埾裁罚簠⑴c論文修改；楊波：參與文獻(xiàn)修改及校正