彌散張量成像在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

梁鴻雁綜述 付曠審校

彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一種相對(duì)較新的磁共振成像技術(shù)，是在傳統(tǒng)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)[1]，其主要通過(guò)測(cè)量組織中水分子的運(yùn)動(dòng)來(lái)評(píng)價(jià)腦的微觀結(jié)構(gòu)變化。人腦的白質(zhì)由軸突組成，并行的軸突束構(gòu)成白質(zhì)束，連接著大腦功能上的特殊區(qū)域，最近在DTI分辨率方面取得的進(jìn)展為發(fā)現(xiàn)病理學(xué)的更細(xì)微改變提供了可能，如腦白質(zhì)軸突和髓鞘的微結(jié)構(gòu)變化。目前DTI研究的主要焦點(diǎn)是追蹤中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)纖維通路，研究與腦損傷和臨床治療相關(guān)的各種神經(jīng)束的潛在變化，現(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展綜述如下。

1 DTI概述及DTI標(biāo)量

DTI技術(shù)原理基于自由水沿空間多個(gè)方向的擴(kuò)散,從而反映出白質(zhì)纖維的組織和結(jié)構(gòu)。根據(jù)分子沿空間各方向彌散的距離相等或不等，可以將彌散的方式分為2種，各向同性彌散(球體)和各向異性彌散(橢球)。張量是3×3矩陣，表征在3個(gè)正交方向上測(cè)量的擴(kuò)散，從而反映大腦中水?dāng)U散的各向異性。DTI成像技術(shù)的脈沖序列是自旋回波擴(kuò)散加權(quán)脈沖序列，能夠通過(guò)使用擴(kuò)散敏感梯度在多個(gè)不同空間方向上應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)來(lái)實(shí)現(xiàn)白質(zhì)束的各向異性成像。 對(duì)于每個(gè)擴(kuò)散敏感梯度，存在具有x、y、z空間位置的4D數(shù)據(jù)集，其擴(kuò)散常數(shù)與水?dāng)U散的大小或速率成比例。 這個(gè)過(guò)程至少需要重復(fù)6個(gè)擴(kuò)散敏感梯度，并最終產(chǎn)生一組矢量，用于生成大腦的結(jié)構(gòu)連通圖。傳統(tǒng)的白質(zhì)纖維分析方法有一定的局限性，當(dāng)纖維路徑被映射到交叉口的位置時(shí)，無(wú)法顯示路徑的完全分散，這個(gè)問(wèn)題可通過(guò)高角度分辨率擴(kuò)散成像(high angular resolution diffusion imaging,HARDI)技術(shù)來(lái)解決，該技術(shù)可以對(duì)相交纖維進(jìn)行解析式處理，實(shí)現(xiàn)纖維的分離跟蹤。

各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是最常用的DTI標(biāo)量，表示體素中擴(kuò)散不對(duì)稱的量。FA值0和1分別對(duì)應(yīng)于無(wú)限各向同性(即橢球是球體)和無(wú)限各向異性(即橢球高度拉長(zhǎng))。橢球本身的3個(gè)軸稱為特征向量，通常是1個(gè)長(zhǎng)軸(λ1)和2個(gè)小軸(λ2和λ3)，分別代表寬度和深度。這3個(gè)軸相互垂直，并在橢球的中心點(diǎn)相交。3軸的測(cè)量長(zhǎng)度為特征值。沿神經(jīng)束主軸的擴(kuò)散率最長(zhǎng)(λ1)，稱為軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity，AD)，2個(gè)小軸(λ2和λ3)的平均擴(kuò)散率稱為徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity，RD)或垂直擴(kuò)散率。3個(gè)正交擴(kuò)散系數(shù)(λ1、λ2和λ3)的均值稱為平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)。模(mode，MO)是新近發(fā)展起來(lái)的一種張量指數(shù)，在分析復(fù)雜白質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)域時(shí)比FA更有優(yōu)勢(shì)，可作為交叉纖維束成像的一種概率測(cè)量方法。MO指定各向異性的類型為連續(xù)度量，指示擴(kuò)散張量的形狀差異，從平面(平面圓柱體)到線性(圓管)不等[2-3]。

FA對(duì)纖維微結(jié)構(gòu)的完整性高度敏感，在與白質(zhì)束結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)的疾病中有所減少，是軸突完整性的標(biāo)志。雖然AD隨著腦的成熟而增加，但它也與軸突損傷有關(guān)，在軸突損傷的情況下會(huì)減少。RD是一種可能的髓鞘標(biāo)記物，隨著髓鞘的損傷而增加，它還受軸突直徑和密度的影響。MD值與方向無(wú)關(guān)，但對(duì)細(xì)胞的大小、水腫和壞死很敏感。表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值的降低與腫瘤、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞毒性水腫和出血有關(guān)，而ADC的增加與血管源性水腫有關(guān)。雖然FA對(duì)檢測(cè)微觀結(jié)構(gòu)的變化非常敏感，但它對(duì)變化的類型不具有很高的特異性。FA在理論上可以隨著AD的減少、RD的增加或兩者的結(jié)合而降低，因此建議使用多個(gè)DTI標(biāo)量如AD、RD、MD和MO來(lái)更好地反映腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。

2 DTI在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.1 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) FA在與白質(zhì)束結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)的疾病中有所減少，因此FA是一種有前途的DTI生物標(biāo)記物。1項(xiàng)Meta分析顯示，雙側(cè)額葉白質(zhì)、扣帶回和雙側(cè)內(nèi)囊后肢FA明顯減少，提示ALS是一種多系統(tǒng)疾病，不只是運(yùn)動(dòng)功能障礙[4]，周福慶等[5]也證實(shí)了這一點(diǎn)。另1項(xiàng)Meta分析顯示FA是評(píng)估皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)最有用的參數(shù)，但其作為獨(dú)立診斷ALS的生物標(biāo)記物的準(zhǔn)確性不高[6]。最近1項(xiàng)對(duì)來(lái)自8家不同診所的ALS患者和對(duì)照者進(jìn)行的回顧性研究顯示，F(xiàn)A圖除顯示了CST的顯著改變外，還顯示了ALS患者額葉、腦干及海馬區(qū)白質(zhì)束的額外顯著變化[7]。然而，由于不同參與中心的設(shè)備和DTI方案各不相同，該研究也有局限性。

除FA外，AD、RD和MD參數(shù)也被用于評(píng)估ALS。RD的變化與FA的減少密切相關(guān)，AD和MD對(duì)檢測(cè)ALS的變化不敏感，這可能是由于這項(xiàng)研究涉及的患者處于ALS早期階段，軸突結(jié)構(gòu)的完整性相對(duì)保存。相反，也有研究發(fā)現(xiàn)FA的下降只在放射冠和胼胝體膝上較為明顯，而AD和MD的增加比FA的減少更普遍。雖然FA、AD、RD和MD在三維MR中的應(yīng)用結(jié)果仍有爭(zhēng)議，但已經(jīng)證明FA可能是研究ALS和其他神經(jīng)退行性疾病的有用工具。為獲得更有意義的DTI的臨床應(yīng)用還需要對(duì)ALS患者進(jìn)行更多的研究，以克服以往研究出現(xiàn)的如樣本相對(duì)較少、統(tǒng)計(jì)能力低、缺乏控制樣本以及患者群體特征性較差等缺點(diǎn)。

2.2 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS患者中，F(xiàn)A值降低可以反映纖維結(jié)構(gòu)破壞，表明存在MS損傷。雖然以往的研究結(jié)果有一定的差異，但DTI可以通過(guò)檢測(cè)FA的減少程度作為急性強(qiáng)化病變的生物標(biāo)記物，從而反映疾病的活動(dòng)性。其他的DTI參數(shù)如MD、AD和RD也被用來(lái)研究MS，RD是特征值λ2和λ3的平均值，代表垂直于軸突的水的擴(kuò)散速率，與脫髓鞘和髓鞘化有顯著的相關(guān)性。Klistorner等[8]研究發(fā)現(xiàn)，RD值增加可能與損傷性髓鞘丟失有關(guān)，傳統(tǒng)MR沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病變的白質(zhì)中也能檢測(cè)到RD值變化，皮損纖維的AD值也有相對(duì)升高，這與沃勒變性相一致。

FA降低、MD升高是視神經(jīng)脊髓炎中視神經(jīng)損害的替代指標(biāo)，較常規(guī)MR敏感。DTI參數(shù)的變化可作為視神經(jīng)炎后慢性退行性改變的替代指標(biāo)[9]。由于視神經(jīng)小且位置不固定，脂肪對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)的部分體積污染，使DTI難以獲得合格的圖像，限制了DTI的臨床應(yīng)用。但最近在圖像后處理方面的技術(shù)發(fā)展提高了DTI示蹤技術(shù)評(píng)估神經(jīng)纖維連通性的可靠性，并且較常規(guī)MR對(duì)MS具有更高的敏感性[10-11]。此外，示蹤顯像結(jié)果與MR病灶負(fù)荷及臨床殘疾密切相關(guān)。然而，由于假陽(yáng)性結(jié)果的存在，DTI對(duì)于灰質(zhì)病變和穿過(guò)白質(zhì)舊斑塊的纖維檢出的可靠性，還有待大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 神經(jīng)退行性疾病

2.3.1 帕金森病(Parkinson's disease，PD)：DTI主要用于PD的連通性分析，以了解包括運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知功能障礙和各種行為癥狀在內(nèi)的各種臨床表現(xiàn)的病理機(jī)制，而不是用于診斷PD。與執(zhí)行能力、注意力和語(yǔ)言障礙有關(guān)的癥狀與廣泛白質(zhì)區(qū)的異常擴(kuò)散率有關(guān)。然而，一些癥狀與獨(dú)特的擴(kuò)散模式有關(guān)，例如，短期記憶與穹窿的MD呈負(fù)相關(guān)，而長(zhǎng)久記憶與右前放射冠的MD呈負(fù)相關(guān)[12]。另外，根據(jù)黑質(zhì)FA與臨床運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)性的調(diào)查表明DTI有助于評(píng)估臨床嚴(yán)重程度[13]。

2.3.2 阿爾茨海默病(Alzheimer's dementia，AD)：利用DTI技術(shù)研究阿爾茨海默病白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化，這種變化可能與其病理生理直接相關(guān)，這使得DTI有希望成為識(shí)別阿爾茨海默病的生物標(biāo)志。Mayo等[14]通過(guò)比較DTI標(biāo)量在1年間隔的縱向研究顯示，隨著疾病的進(jìn)展，F(xiàn)A顯著而廣泛地減少。另外有研究表明，在阿爾茨海默病發(fā)病之前，腦組織中?；撬岬鞍姿降纳吲c微結(jié)構(gòu)白質(zhì)的影響有關(guān)，表明有持續(xù)的軸突損傷。未來(lái)，DTI作為檢測(cè)阿爾茨海默病的生物標(biāo)記物的驗(yàn)證將可能有助于早期診斷和區(qū)分輕度認(rèn)知障礙與早期阿爾茨海默病。此外，DTI還可能作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的有用工具。

2.4 癲癇 難治性顳葉癲癇患者海馬硬化區(qū)的擴(kuò)散率增加，F(xiàn)A值降低，提示存在結(jié)構(gòu)紊亂。在常規(guī)MR檢查結(jié)果正常的皮質(zhì)畸形區(qū)也有類似的發(fā)現(xiàn)，表明DTI對(duì)難治性癲癇患者局部致癇灶的研究是有前景的。最近有關(guān)顳葉癲癇發(fā)病機(jī)制的研究集中在白質(zhì)的完整性上。Otte等[15]利用13項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析表明，顳葉癲癇患者患單側(cè)海馬硬化的白質(zhì)FA低于健康受試者，兩側(cè)的MD值也有增加，而這些變化在與受影響的顳葉相連的白質(zhì)中更明顯。這些發(fā)現(xiàn)表明，同側(cè)大腦半球的結(jié)構(gòu)完整性受到了干擾，嚴(yán)重程度因離致癇灶的距離而異。另外，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接異常已在癲癇患者中被報(bào)道[16]。盡管需要進(jìn)一步地研究以驗(yàn)證DTI在評(píng)估癲癇方面的作用，但研究人員普遍認(rèn)為，DTI有助于確定致癇灶。

2.5 缺血性腦卒中 由于缺血導(dǎo)致白質(zhì)的結(jié)構(gòu)紊亂，ADC在慢性期仍然升高，F(xiàn)A在卒中后持續(xù)下降長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，因此，分析ADC和FA對(duì)評(píng)估腦卒中的嚴(yán)重程度和長(zhǎng)期預(yù)后是有幫助的。目前主要集中在運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言障礙方面的研究。雖然腦白質(zhì)疏松區(qū)FA降低，但MD增加的幅度明顯小于梗死區(qū)，DTI能可靠地鑒別缺血性腦梗死和缺血性腦白質(zhì)疏松癥。

2.5.1 在腦卒中引起的運(yùn)動(dòng)障礙方面的研究：CST 是人腦中的一個(gè)主要神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)四肢末端的運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要，因此，保存或恢復(fù)CST 對(duì)于腦卒中患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要。DTI可用于評(píng)價(jià)腦卒中患者CST的解剖取向和完整性。ADC和FA可以反映CST沃勒變性的動(dòng)態(tài)病理變化,并能監(jiān)測(cè)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的早期改變[17]。最近Kumar等[18]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)FA值與缺血性和出血性腦卒中上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，F(xiàn)A值下降與神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能改善呈負(fù)相關(guān)。大腦腳FA值還可用于預(yù)測(cè)偏癱患者對(duì)矯形器的需要性，當(dāng)患側(cè)FA值>0.59時(shí)，無(wú)矯形器行走的概率約為80%[19]。此外，DTI已被成功地應(yīng)用于強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)療法等康復(fù)方案的療效評(píng)價(jià)[20]。數(shù)據(jù)分析顯示，經(jīng)過(guò)8周的手部訓(xùn)練后，CST纖維的數(shù)量和長(zhǎng)度顯著增加，中央后回腹側(cè)皮質(zhì)厚度也顯著增加，提示機(jī)器人訓(xùn)練誘導(dǎo)的可塑性[21]。

2.5.2 在腦卒中引起的語(yǔ)言障礙方面的研究：弓狀束(arcuate fasciculus，AF)是連接Broca和Wernicke的區(qū)域，是語(yǔ)言功能的重要神經(jīng)束。DTI系列掃描可估計(jì)AF受損部位的變化，如再生、變性或AF周?chē)[減退等。DTI評(píng)估的FA、ADC和纖維數(shù)量有助于診斷常規(guī)腦MR不易發(fā)現(xiàn)的失語(yǔ)癥病變。此外，Kim等[22]發(fā)現(xiàn)DTI評(píng)估AF有助于預(yù)測(cè)腦卒中早期失語(yǔ)癥的恢復(fù)，AF中纖維數(shù)量左側(cè)不對(duì)稱的喪失或左側(cè)纖維重構(gòu)困難與不良預(yù)后相關(guān)。慢性腦卒中伴Broca失語(yǔ)患者經(jīng)強(qiáng)化和長(zhǎng)時(shí)間旋律語(yǔ)調(diào)治療后右AF明顯增加。因此，AF的完整性對(duì)失語(yǔ)癥的語(yǔ)言結(jié)局是重要的，語(yǔ)言治療后的行為改變和由此產(chǎn)生的白質(zhì)束的可塑性變化可以用DTI來(lái)測(cè)量。

2.6 創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) 在輕度創(chuàng)傷性腦損傷中，常規(guī)腦顯像并不總能發(fā)現(xiàn)顯微創(chuàng)傷性軸突損傷，白質(zhì)未被識(shí)別的損傷可能增加長(zhǎng)期認(rèn)知和功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。DTI不僅對(duì)輕型TBI有較高的敏感性，能夠發(fā)現(xiàn)隱匿性病變，而且有助于了解輕型TBI的病理生理變化[23-25]。大腦前額葉皮質(zhì)半球內(nèi)和大腦半球之間的結(jié)構(gòu)連接異常是輕度TBI的重要病理生理機(jī)制。此外，DTI是檢查T(mén)BI常見(jiàn)損傷區(qū)域的最佳方法之一。這些區(qū)域FA的降低與注意力和記憶功能的缺陷密切相關(guān)。

2.7 重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD) 情緒和認(rèn)知過(guò)程中神經(jīng)回路的功能中斷是導(dǎo)致MDD的重要病理生理機(jī)制。大量的DTI研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MDD患者白質(zhì)神經(jīng)回路的微結(jié)構(gòu)異常，參與情緒、獎(jiǎng)賞和認(rèn)知的白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)改變對(duì)MDD的病理生理有很大貢獻(xiàn)。然而在MDD的DTI研究結(jié)果中存在爭(zhēng)議，這是由于樣本大小、社會(huì)人口學(xué)和臨床特征、分析方法或DTI成像參數(shù)差異所導(dǎo)致的[26]，因此需要對(duì)MDD的DTI研究進(jìn)行Meta分析。最近5次使用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics，TBSS)對(duì)MDD的DTI研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，MDD患者的胼胝體膝和體、內(nèi)囊前肢、上縱束、鉤狀束、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和小腦的FA值較低[26-30]。

一些DTI研究發(fā)現(xiàn)MDD的臨床特征與疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)，包括MDD的嚴(yán)重程度或病程長(zhǎng)短，并與FA所反映的白質(zhì)完整性呈負(fù)相關(guān)。這表明DTI測(cè)量可作為評(píng)估和跟蹤MDD臨床狀態(tài)的生物標(biāo)記物。關(guān)于嚴(yán)重程度，有研究表明，上縱束及胼胝體膝內(nèi)FA值與MDD患者癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[27]。而關(guān)于病程，有研究發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)的病程與平均全腦FA呈負(fù)相關(guān)。另外，微結(jié)構(gòu)異?？梢灶A(yù)測(cè)MDD患者使用抗抑郁藥物的治療結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物治療無(wú)效的MDD患者雙側(cè)海馬FA值低于對(duì)抗抑郁治療有反應(yīng)的MDD患者[31]。另1項(xiàng)利用TBSS工具包進(jìn)行的研究還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮治療組扣帶回和胼胝體輻射線額部的FA值高于無(wú)反應(yīng)組[32]。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)展，一些神經(jīng)成像研究已經(jīng)應(yīng)用支持向量機(jī)(support-vector machine，SVM)，利用DTI數(shù)據(jù)和白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模式對(duì)MDD患者進(jìn)行分類。Qin等[33]利用DTI掃描為MDD患者的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模式識(shí)別分析，結(jié)果表明線性SVM區(qū)分MDD患者和健康對(duì)照者的準(zhǔn)確率為100%。

2.8 腫瘤 DTI的示蹤成像在神經(jīng)外科規(guī)劃領(lǐng)域的重要性日益增加，并越來(lái)越多地被世界各地的神經(jīng)外科部門(mén)采用。纖維示蹤成像可以顯示為三維體積，并集成到神經(jīng)外科規(guī)劃系統(tǒng)中，從而提供關(guān)于應(yīng)避免的關(guān)鍵路徑的位置信息，用于手術(shù)切除期間的導(dǎo)航，以減少術(shù)后功能缺陷[34]。纖維示蹤成像通常用于確定皮質(zhì)脊髓束，并在較小程度上界定語(yǔ)言和視覺(jué)通路。DTI成像中腫瘤對(duì)白質(zhì)束完整性和軌跡的局部影響的判斷也有助于術(shù)前計(jì)劃，并有助于區(qū)分術(shù)后血管損傷和殘余強(qiáng)化腫瘤[35-36]。在腫瘤附近的白質(zhì)束中觀察到4種FA異常模式：(1)信號(hào)正常，位置或方向改變，在纖維束移位的情況下可觀察到；(2)FA減少，但顯示信號(hào)方向和位置正常，可能與血管源性水腫相對(duì)應(yīng)；(3)FA圖中斷，信號(hào)減弱，認(rèn)為與腫瘤浸潤(rùn)有關(guān)；(4)FA信號(hào)喪失，與纖維束破壞相對(duì)應(yīng)。然而，該方法的局限性已經(jīng)得到了充分的認(rèn)識(shí)，不僅與使用者對(duì)示蹤技術(shù)的依賴有關(guān)，也與病變的病理生理學(xué)(如血管源性水腫)可能改變周?chē)踪|(zhì)的擴(kuò)散特性而引起混淆有關(guān)。

3 結(jié) 語(yǔ)

DTI是一種識(shí)別顯微結(jié)構(gòu)變化的神經(jīng)影像學(xué)方法。各種DTI標(biāo)量如FA、AD、RD、MD和MO與臨床信息相關(guān)聯(lián)，以揭示與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的異常。除了選擇合適的DTI標(biāo)量外，先進(jìn)的后處理技術(shù)已經(jīng)產(chǎn)生了關(guān)于大腦新的解剖和結(jié)構(gòu)路徑信息。新的DTI提供了更多關(guān)于疾病病理方面的具體信息，并更全面地描述了疾病的復(fù)雜病理機(jī)制。雖然DTI已被廣泛應(yīng)用于各種臨床情況，但DTI數(shù)據(jù)的半定量性分析仍然是一個(gè)很大的限制，需要標(biāo)準(zhǔn)化圖像數(shù)據(jù)的測(cè)量和處理以產(chǎn)生更精確的定量結(jié)果。DTI采集技術(shù)的改進(jìn)，如更短的掃描時(shí)間(以減少頭部運(yùn)動(dòng)的影響)、更高的空間分辨率和梯度方向分辨率、更高的信噪比以及后處理方法的標(biāo)準(zhǔn)化，將保證DTI在臨床研究中的應(yīng)用，甚至作為診斷工具。