免疫治療結(jié)核病的應(yīng)用評(píng)價(jià)及其臨床進(jìn)展

羅燕妮

【摘要】結(jié)核病為結(jié)核桿分枝桿菌引起的，屬于慢性傳染病。結(jié)核桿分枝桿菌可能侵害人體各個(gè)器官，但是主要侵犯肺部，稱(chēng)之為肺結(jié)核。近年來(lái)由于艾滋病高發(fā)和人類(lèi)免疫系統(tǒng)缺陷等原因，結(jié)核病的發(fā)病率愈來(lái)愈高，結(jié)核病的臨床治療面臨極大挑戰(zhàn)，免疫治療的方法是通過(guò)改善機(jī)體免疫功能從而提高結(jié)核病治療效果，尤其對(duì)于免疫功能低下的患者在治療結(jié)核病過(guò)程中顯得及其重要，本文表述了結(jié)核病免疫治療的應(yīng)用評(píng)價(jià)及其臨床進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核病;免疫治療;臨床進(jìn)展

結(jié)核病作為慢性傳染性疾病易感人群為青年人，其潛伏期為4～8周。結(jié)核病感染人群百分之八十發(fā)生在肺部，小部分發(fā)生在其他部位（腦膜、腸、骨骼、淋巴、腹膜、皮膚）等。結(jié)核病的傳播途徑為，人與人之間呼吸道傳播，其感染源為接觸結(jié)核病患者排菌，結(jié)核病的J臨床癥狀為低熱、咳嗽、全身乏力、咯血等。在抗結(jié)核病的新藥出現(xiàn)前，提高患者機(jī)體免疫功能，對(duì)治療結(jié)核病，是一個(gè)必不可少的治療措施。本文就免疫治療結(jié)核病的應(yīng)用評(píng)價(jià)及其臨床進(jìn)展綜述如下。

1.結(jié)核病免疫特點(diǎn)

結(jié)核病患者機(jī)體細(xì)胞免疫在抗結(jié)核菌感染中起到重要作用，其主要作用是免疫細(xì)胞（CD4+Thl），它通過(guò)分泌Thl型細(xì)胞因子（IFN-y、TNF-a、IL-2、IL-3、IL-4）等，激活機(jī)體巨噬細(xì)胞對(duì)抗胞內(nèi)菌，同時(shí)巨噬細(xì)胞的活化將產(chǎn)生大量的活性氧和活性氮中間產(chǎn)物（ROI andRNI）是抗結(jié)核分枝桿菌的重要機(jī)制。同時(shí)越來(lái)越多的研究表明;細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+Tcl）在對(duì)抗結(jié)核分歧桿菌免疫也具有重要作用，起分泌的穿孔素、IFN-y和粒溶素能夠有效消滅機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌。但是運(yùn)動(dòng)型肺結(jié)核患者機(jī)體組織內(nèi)IFN-y表現(xiàn)廣泛，這表示Th1細(xì)胞因子可能參與結(jié)核病菌的免疫反應(yīng)，或具有抑制性因素對(duì)抗Th1細(xì)胞功能。較強(qiáng)的Th2細(xì)胞能夠?qū)筎hl細(xì)胞的免疫性，容易引起纖維化和免疫病理傷害。免疫細(xì)胞（CD4+Th2）分泌帶有細(xì)胞因子（IL-4）可抑制喊巨噬細(xì)胞的消失，抑制T細(xì)胞（CD8+T）的過(guò)分繁殖。IL-y4因子對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染有輕度抑制，而TNF-a的毒性明顯減弱。因此Th2細(xì)胞因子反應(yīng)不可直接保護(hù)Th1反應(yīng)，反而促進(jìn)Th1細(xì)胞因子的免疫效應(yīng)。所以，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，在免疫耐受和免疫抑制中起到至關(guān)重要的作用。肺結(jié)核患者外周血T細(xì)胞明顯偏高，IFN-y能夠在患者病灶處調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明IFN-y能夠顯著降低T細(xì)胞數(shù)量。所以能夠增加機(jī)體免疫功能或者對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌免疫抑制，免疫治療的療程大大縮短，有效降低反復(fù)治療和減少耐藥性。

2.細(xì)胞因子

2.1結(jié)核保護(hù)性免疫中IFN-y因子發(fā)揮著非常重要的作用，它具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化、產(chǎn)生NO和超氧化物、降低體內(nèi)PH值、促進(jìn)溶酶體合成和吞噬體等作用。IFN-y因子具有治療耐受性好、安全性高等特點(diǎn)，已成功應(yīng)用于鳥(niǎo)分枝桿菌感染和麻風(fēng)病的輔助治療。IFN-y因子輔助治療結(jié)核病的方法、途徑和確切用途任需進(jìn)一步探討。

2.2吞噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞是細(xì)胞因子刺激后產(chǎn)生的，細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生1L-2和細(xì)胞毒拮抗。缺乏IL-2的小鼠IFN-y反應(yīng)減少，對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染性增強(qiáng)，體外使用IL-2能有效降低小鼠荷菌量，提高生存率。IL-2和DNA疫苗同時(shí)使用對(duì)小鼠結(jié)核菌感染發(fā)揮良好效果。但是小劑量IL-2就能造成機(jī)體毒性反應(yīng)，所以臨床應(yīng)用受限。

2.3 1L-4為T(mén)h2細(xì)胞的代表性因子，它與結(jié)核病的研究結(jié)論相矛盾，如對(duì)照鼠與實(shí)驗(yàn)鼠比較，其感染結(jié)核分枝桿菌后的荷菌量無(wú)明顯差別。由于動(dòng)物模型與人體的差別和細(xì)胞因子的復(fù)雜性，能否通過(guò)調(diào)整Th2細(xì)胞功能途徑增加結(jié)核菌的保護(hù)性免疫還需要進(jìn)一步研究。

3.結(jié)核基因疫苗（DNA疫苗）

目前結(jié)核病的免疫治療方法是特異性免疫治療和非特異性免疫治療兩種，均有一定進(jìn)展。世界矚目的結(jié)核病DNA疫苗，DNA基因疫苗或者基因免疫已然成為結(jié)核病治療的熱門(mén)研究。DNA疫苗是將含有抗結(jié)核病的蛋白作為疫苗，直接導(dǎo)人機(jī)體細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)機(jī)體細(xì)胞系統(tǒng)合成抗體蛋白，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原蛋白，從而達(dá)到預(yù)防、治療結(jié)核病的目的。有報(bào)道使用DNA疫苗對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生很強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，抵抗結(jié)核分枝桿菌的攻擊。具體操作方法：在感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠皮下注射DNA疫苗，其荷菌量明顯下降。發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌蛋白中（A985B，MPT-64和MPT-83）的DNA疫苗與吡嗪酰胺和異煙肼聯(lián)合作用能有效降低小鼠菌落數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)DNA疫苗（pcDNA-Hsp65-hIL-2）免疫小鼠組的器官病理有所顯著改善，荷菌量明顯偏低。不僅對(duì)菌群繁殖起到遏制效果，DNA疫苗也可能消滅或者抑制休眠菌。多個(gè)實(shí)驗(yàn)共同證實(shí)使用hsp65DNA疫苗和質(zhì)量藥物后，再次注射內(nèi)固醇激素沒(méi)能引發(fā)結(jié)核病。目前，結(jié)核病DNA疫苗保護(hù)性實(shí)驗(yàn)僅限于豚鼠和小鼠，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后還需要漫長(zhǎng)的臨床實(shí)驗(yàn)。此外，DNA疫苗的研究方法還需要完善，DNA疫苗的免疫機(jī)制還需要進(jìn)一步說(shuō)明。

4.母牛分枝桿菌

母牛分枝桿菌的部分抗原與結(jié)核分枝桿菌有交叉反應(yīng)，它所引起的保護(hù)性免疫可同時(shí)保護(hù)結(jié)核分枝桿菌。皮下注射母牛分枝桿菌能激活CD8+Tcl細(xì)胞和CD4+Thl細(xì)胞消滅巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，并有效降低Th2細(xì)胞的反應(yīng)。由于治療方案差別較大、計(jì)量、樣本量少、菌苗使用途徑等原因，研究結(jié)果差別大，任需要科學(xué)臨床研究證明其效果和使用方法。

5.總結(jié)

目前結(jié)核病的免疫治療研究面臨很多困惑和問(wèn)題，非特異性免疫治療的方式有因子免疫、中醫(yī)藥免疫和非結(jié)核桿菌疫苗免疫等。免疫治療仍然需要進(jìn)一步研究，對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染和發(fā)病機(jī)制繁瑣，而結(jié)核病患者機(jī)體免疫反應(yīng)各有不同，所以多個(gè)醫(yī)學(xué)學(xué)科增加交流與溝通，共同合作改善科學(xué)設(shè)計(jì)并擴(kuò)張研究領(lǐng)域，主要目的就是讓結(jié)核病輔助治療取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。