脂類激素應用于脊髓損傷的研究進展

王碩 陳立 李青

【摘要】 脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重損傷性疾病，具有高死亡率和高致殘率等特點。隨著醫(yī)療及護理技術的不斷進步，SCI的患者生存率得到明顯提高。目前，SCI除手術治療外，藥物治療也具有不可替代的作用。近年來，研究人員關于脂類激素治療SCI的實驗性研究不斷深入，逐步了解了脂類激素潛在的神經(jīng)保護功能，這為將來脂類激素作為神經(jīng)保護劑應用于SCI的治療提供了可能。

【關鍵詞】 脊髓損傷; 脂類激素; 治療; 神經(jīng)保護

【Abstract】 Spinal cord injury（SCI）with high mortality and high morbidity ，is a serious injury to the central nervous system.With the continuous improvement in medical and nursing techniques，the survival rate of patients with SCI has been significantly improved.At present，In addition to surgical treatment of SCI，the drug treatment also has an irreplaceable role.In recent years，with the deepening research on the experimental study of lipid hormones in SCI，and gradually understand the potential neuroprotective function in lipid hormones，which means that the lipid hormones may be used as neuroprotective agents in the treatment of SCI in the future.

【Key words】 Spinal Cord Injury; Lipid hormones; Therapy; Neuroprotective

First-authors address：Guizhou Medcial University，Guiyang 550004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.043

脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重損傷，各種形式的創(chuàng)傷性因素如交通事故、高空墜落等可引起急性脊髓損傷（Acute spinal cord injury，ASCI）[1]，此外非創(chuàng)傷性因素如脊髓部位的病變如腫瘤、感染等亦是引起SCI的部分原因[2]。SCI常導致?lián)p傷節(jié)段以下感覺、運動與自主神經(jīng)功能的障礙，嚴重者可導致永久性癱瘓或死亡。SCI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷常發(fā)生于損傷時，無特殊防護方法;繼發(fā)性損傷起因于原發(fā)性損傷觸發(fā)的復雜生化和細胞過程，因該過程可被多種復雜機制調節(jié)，所以對于SCI的治療主要集中于對繼發(fā)性損傷的積極干預，以期獲得最好的恢復。隨著當今世界醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，對SCI后患者的處理措施，包括手術及非手術治療，都是以減少完全脊髓損傷和提高患者恢復率為前提。近期有學者研究表明，在脊膜壓迫脊髓顯著的患者，單純的骨性減壓不能明顯減輕脊髓壓迫[3]。因此SCI后應用非手術的治療仍具有不可替代的作用，非手術治療SCI，包括藥物及細胞移植技術等。脂類激素作為一大類可通過血液循環(huán)或組織液起傳遞信息作用的化學物質，在人體中通過調節(jié)各種代謝活動來達到治療疾病的目的，所以脂類激素（包括類固醇類激素與廿烷酸類激素）通過神經(jīng)內分泌機制作用于人體所帶來的生物效應一直備受研究人員重視?，F(xiàn)就近年來脂類激素在脊髓損傷中的研究進展做一綜述。

1 類固醇激素

1.1 腎上腺皮質類激素 以糖皮質激素（Glucocorticoids，GCs）應用于SCI最為廣泛，其中以甲基強的松龍琥珀酸鈉（Methylprednisolone sodium succinate，MPSS）和糠酸莫米松（Mometasone furoate，MF）為代表。早在20世紀60年代GCs就開始應用于SCI，相關研究發(fā)現(xiàn)GCs治療對SCI的作用主要為抑制炎癥反應、抑制氧自由基及類脂質過氧化反應，增加細胞膜穩(wěn)定性從而減輕繼發(fā)的神經(jīng)細胞變性，減輕水腫反應、增加脊髓血流量，預防損傷后脊髓進一步缺血，促進新陳代謝和預防神經(jīng)纖維變性等。目前對GCs的大規(guī)模應用來源于1978年以來美國國立急性脊髓損傷研究會（national acute spinal cord injury studies，NASCIS）組織的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Bracken等[4]已經(jīng)證明高劑量靜脈內應用MPSS在SCI后8 h內具有顯著的神經(jīng)保護作用，有助于患者的臨床恢復。這表明高劑量的MPSS能夠被用作ASCI早期治療方案的一部分。相比之下，MF應用于脊髓損傷的研究就緩慢得多。但近期Libro等[5]學者通過對實驗性SCI大鼠分別給予MPSS、MF后發(fā)現(xiàn)，這兩種糖皮質激素可調節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，但MF治療組顯示能完全恢復SCI大鼠中的Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的下調狀態(tài)。與MPSS組相比，MF還顯著增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ，一種具有抗炎特性的Wnt靶基因）的表達，并且還抑制白細胞介素1β和腫瘤壞死因子-α的水平，而這兩種細胞因子是體內主要的促炎細胞因子，均參與正常炎癥反應和免疫反應，從而提示MF比目前廣泛應用的MPSS更有效的抑制炎癥反應。

雖然目前GCs被廣泛應用于ASCI，早期應用表現(xiàn)出抑制炎癥進展、促進脊髓損傷恢復、有效預防繼發(fā)性損傷的臨床效果，但是遠超臨床常規(guī)劑量的激素沖擊療法應用給患者帶來了如肺部感染、傷口感染、尿道感染等一系列的并發(fā)癥[6]，Qian等[7]學者的研究表明甲基強的松龍（MPSS的同類激素藥）在NASCIS推薦的劑量可能導致急性皮質類固醇性肌?。ˋCM），若存在此種情況，說明在NASCIS中顯示的神經(jīng)的部分恢復可能僅僅是ACM的自然恢復結果，而不是甲基強的松龍對受傷脊髓提供任何保護的結果。因而NASCIS臨床試驗得出的糖皮質激素治療方案不能作為ASCI的標準方案加以推薦，只能作為ASCI患者個體化治療方案的一部分。對于在ASCI早期應用GCs是否對患者神經(jīng)功能存在保護仍不明朗，大劑量GCs沖擊療法引起的并發(fā)癥不容忽視，使得GCs的臨床應用仍然處于爭議中，但GCs仍是治療SCI有效的藥物之一，值得研究人員進一步試驗來開發(fā)更有效且副作用少的GCs。

1.2 性激素類

1.2.1 睪酮 睪酮是雄性動物睪丸分泌的最重要的雄激素，另外卵巢及腎上腺均可分泌雄激素，其具有促進性器官成熟，維持性功能等作用。近年一系列研究表明，脊髓中大腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能與雄激素相互作用，通過調節(jié)脊髓運動神經(jīng)元和目標肌肉中的BDNF和BDNF受體（trkB）的表達，參與到神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的幾個特征的維持[8-10]。包括在調節(jié)各種神經(jīng)元的過程如神經(jīng)突生長、分化、維持運動神經(jīng)元形態(tài)和對神經(jīng)的保護作用以及肌肉組織形態(tài)學方面具有重要影響。給予睪酮治療SCI患者，可防止運動神經(jīng)元的退化以及肌肉形態(tài)和功能的改變。有學者研究表明，在SCI后患者出現(xiàn)明顯的性生活障礙和生殖能力的損失，以及逐漸加重的骨質疏松與肌肉萎縮，但這種情況可以被外用睪酮改善[11-12]?？蒲泄ぷ髡邔ΣG酮的深入研究很好地改善了SCI后患者常伴有的神經(jīng)肌肉損害現(xiàn)象并提供了進一步洞悉神經(jīng)肌肉系統(tǒng)調控機制以及雄激素和BDNF相互作用參與神經(jīng)保護的途徑，從而使治療SCI后帶來的一系列神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥的恢復成為可能。

1.2.2 孕酮 膠質細胞是廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的支持細胞，具有支持和引導神經(jīng)元的遷移，參與神經(jīng)系統(tǒng)的修復和再生、形成髓鞘以及對神經(jīng)元的營養(yǎng)的作用等。其中星形膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對神經(jīng)元的發(fā)育、功能以及存活中起著關鍵作用。自40年代初第一次報告描述孕激素具有神經(jīng)活動效果以來，孕酮通過多信號通路參與神經(jīng)元和膠質細胞功能的調節(jié)被慢慢揭開。近年來的研究進一步揭示，孕酮作為一種神經(jīng)活性類固醇，可通過經(jīng)典的雌激素受體途徑通過基因調控機制及細胞內信號傳導途徑，調節(jié)神經(jīng)元和星形膠質細胞功能，從而表現(xiàn)出對神經(jīng)的保護作用[13-14]，這使孕酮成為用于腦和脊髓損傷后新的治療方法的潛在候選者。另有研究表明體內神經(jīng)元軸突的再生通過星形膠質細胞橋作為媒介，而這種再生必須在星形膠質細胞橋的介導下發(fā)生[15-16]。因此，旨在改善損傷后星形膠質細胞功能的治療，是神經(jīng)元損傷后治療的潛在方法，而孕酮在此環(huán)節(jié)中起著不容置疑的地位。

1.2.3 雌二醇 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，少突膠質細胞是負責形成和維持髓鞘的特化型膠質細胞。SCI導致少突膠質細胞死亡和髓鞘損傷（脫髓鞘）造成脊髓功能不可挽回的損失[17-18]。作為被廣泛應用于人體。Lee等[19]研究提示17β-雌二醇（E2，一種雌激素補充劑）可以抑制SCI后RhoA（小G蛋白超家族的亞家族成員之一）和c-Jun-N-末端激酶活化來抑制少突膠質細胞的凋亡，減慢少突膠質細胞脫髓鞘過程。在維持神經(jīng)組織內環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用的星形膠質細胞能夠表達雌激素受體，E2的神經(jīng)保護作用部分地通過對星形膠質細胞的直接作用介導，而且E2還參與調節(jié)星形膠質細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子和其他神經(jīng)保護分子的釋放，控制膠質細胞增生，并調節(jié)星形膠質細胞的神經(jīng)炎癥反應[20]。

由毛細血管內皮細胞形成的血腦屏障（BBB）或血脊髓屏障（BSCB）在CNS和具有高選擇滲透性的循環(huán)血液之間提供物理屏障。SCI后BSCB破壞和進行性出血導致繼發(fā)性損傷及隨后的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質的凋亡壞死，可造成永久的神經(jīng)缺陷。而基質金屬蛋白酶（MMP）的激活可導致BBB/BSCB破壞，并在CNS損傷后顯示出進一步的神經(jīng)損傷。Lee等[21]研究表明在SCI后E2的神經(jīng)保護作用部分地通過抑制BSCB破壞和通過下調磺酰脲受體1/瞬時受體電位M4通道與MMP-9的表達和激活，從而減弱雄性大鼠脊髓損傷后的BSCB破壞。最近Na等[22]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過相關核因子κ-B依賴性分子機制減弱體外和體內SCI模型中BBB/BSCB的破壞，從而表現(xiàn)為對神經(jīng)潛在的保護功能。Letaif等[23]通過對照實驗得出雌激素對實驗性SCI大鼠脊髓功能的恢復是確實有益的。一系列研究都提示雌激素可以保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后BBB/BSCB的完整性，從而表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護功能，這為SCI提供了潛在的治療新選擇。

2 廿烷酸類

前列腺素（prostaglandin，PG）是一類由不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質。PG在體內由花生四烯酸所合成，種類繁多，作用復雜，但因半衰期短，故通過局部產(chǎn)生和釋放發(fā)揮其調節(jié)作用。研究顯示PG對內分泌、生殖、消化、呼吸、心血管、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)均有作用。15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）是前列腺素D2的衍生物，早年Forman等[24]已經(jīng)證實它是轉錄因子PPAR-γ這種核受體的高親和力配體。15d-PGJ2具有廣譜的生物學效應，包括凋亡，細胞增殖，炎癥和抗氧化酶表達的誘導[25]。近年來，Haskew-Layton等[26]研究結果顯示，15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）可通過不依賴于PPAR-γ的途徑介導星形膠質細胞特異性Nrf2保護途徑保護神經(jīng)元免于氧化死亡。這項研究結果提示15d-PGJ2是星形膠質細胞中Nrf2保護途徑潛在的內源性調節(jié)劑，因而表現(xiàn)出應用于SCI后神經(jīng)保護的可能性。

3 展望

SCI后功能障礙的問題一直困擾著整個醫(yī)學界，但由于醫(yī)療標準化方案的緊急干預和醫(yī)療技術的進步，對SCI的治療得到一定成效。以往對脂類激素多傾向于研究它們對SCI后脊髓缺血、炎癥反應，氧化應激等過程的治療作用。目前研究人員對脂類激素治療SCI的側重點正逐漸轉向其神經(jīng)保護、功能恢復方面的作用，隨著未來研究的不斷深入，脂類激素作為神經(jīng)保護治療措施將有新突破，屆時對SCI的治療預后將有更好的效果。

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