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    負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來膦酸聯(lián)合化療胃癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察

    2019-04-15 10:15:48化改改朱琰琰王朝杰肖子婷張星南健周周建煒
    實(shí)用癌癥雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:酸鈉胃癌化療

    化改改 朱琰琰 王朝杰 肖子婷 馬 寧 張星南 田 健周 云 于 洋 周建煒

    胃癌是全球高發(fā)腫瘤之一,其發(fā)病率占消化道腫瘤首位[1]。骨骼是晚期胃癌常見的轉(zhuǎn)移器官之一[2]。伊班膦酸鈉與唑來膦酸均屬第3代二膦酸鹽類藥物,能夠抑制骨吸收,降低血鈣水平,可用于治療癌癥骨轉(zhuǎn)移或腫瘤引發(fā)的高鈣血癥[3-4]。在本次研究中,我們收集了本院63例胃癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者,并隨機(jī)給予FOLFOX全身化療或負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來膦酸聯(lián)合化療進(jìn)行治療,旨在探究負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來膦酸聯(lián)合化療對(duì)胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療效果,以期為晚期胃癌的臨床治療提供新思路。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象的納入與基本資料采集

    收集我院腫瘤內(nèi)科2016年1月1日至2017年06月30日經(jīng)CT、核磁共振或骨掃描確診的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者共計(jì)63例,包括男性40例,女性23例。年齡36~72歲,平均年齡(53.43±4.21)歲。所有患者均排除其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等。由專業(yè)研究人員采集患者的體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項(xiàng)目開展經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

    1.2 治療方案

    采取隨機(jī)數(shù)表法將63例患者分為對(duì)照組(n=32)與觀察組(n=31)。對(duì)照組治療:給予FOLFOX全身化療,即:奧沙利鉑:100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ;四氫葉酸:200 mg/m2iv gtt d1~d5;5-氟尿嘧啶:500 mg/m2·iv·gtt·d1~d5。每4周重復(fù)一次。試驗(yàn)組:在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,給予負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉(艾默坤,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123095,成都苑東生物制藥股份有限公司)與常規(guī)劑量唑來膦酸(天晴依泰,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346,正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)。給藥方案如下:伊班膦酸鈉首劑6 mg/d,連續(xù)3 d,隨后6 mg/4周;唑來膦酸4 mg/周。觀察組與對(duì)照組均治療24周。

    1.3 觀察指標(biāo)

    分別于治療前一天與治療結(jié)束后一天檢測(cè)患者血清鈣離子、ICTP、BAP、beta-CTX與OC等指標(biāo),并對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分。由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml,血液標(biāo)本在1 h內(nèi)于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min,收集上層血清進(jìn)行血鈣、ICTP、BAP、beta-CTX與OC等指標(biāo)的檢測(cè)。檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀ADVIA 2400(德國(guó)西門子)。KPS評(píng)分由研究人員進(jìn)行,參照標(biāo)準(zhǔn)如下[5]:⑴正常,無癥狀和體征,100分;⑵能進(jìn)行正?;顒?dòng),有輕微癥狀和體征,90分;⑶勉強(qiáng)可進(jìn)行正?;顒?dòng),有一些癥狀或體征,80分;⑷生活可自理,但不能維持正常生活工作,70分;⑸生活能大部分自理,但偶爾需要?jiǎng)e人幫助,60分;⑹常需人照料,50分;⑺生活不能自理,需要特別照顧和幫助,40分;⑻生活嚴(yán)重不能自理,30分;⑼病重,需要住院和積極的支持治療,20分;⑽重危,臨近死亡,10分;⑾死亡,0分。

    1.4 療效評(píng)估

    治療前一天、治療結(jié)束后一天、治療結(jié)束后一個(gè)月分別對(duì)患者行全身骨掃描檢查,以評(píng)估臨床療效。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]:①完全緩解(complete response,CR):骨轉(zhuǎn)移腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn),持續(xù)≥1個(gè)月;②部分緩解(partial response,PR):骨轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續(xù)≥1個(gè)月,且其他病變無進(jìn)行性加重;③穩(wěn)定(stable disease,SD):骨轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%,或增大≤25%;④進(jìn)展(progressive disease,PD):骨轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療期間由專業(yè)研究人員統(tǒng)計(jì)兩組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡人數(shù)/總例數(shù)×100%。

    1.5 隨訪

    依據(jù)患者納入研究的時(shí)間,治療后對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月電話隨訪,記錄兩組患者的生存時(shí)間。隨訪終點(diǎn)為:①12個(gè)月內(nèi)患者死亡;②12個(gè)月內(nèi)患者退出該項(xiàng)研究;③12個(gè)月隨訪結(jié)束。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo)的比較

    兩組患者的臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo),見表1。治療前兩組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平、KPS評(píng)分等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo)的比較

    2.2 治療后兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較

    如表2所示,相比于對(duì)照組,治療后試驗(yàn)組的血清ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平顯著降低、KPS評(píng)分明顯增高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表2 治療后兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較

    2.3 兩組患者療效評(píng)價(jià)的比較

    治療后觀察組CR 10例,PR 13例,SD 3例,PD 5例,在治療期間無死亡;對(duì)照組CR 7例,PR 11例,SD 3例,PD 11例,其中2例在治療期間死亡。相比于對(duì)照組,試驗(yàn)組的治療有效率、疾病控制率明顯提高,而治療期間死亡率顯著下降(P<0.05),見表3。

    表3 兩組患者療效比較/%

    2.4 生存分析

    治療后兩組研究對(duì)象均經(jīng)12個(gè)月隨訪,觀察組有2例死亡,對(duì)照組有7例死亡,結(jié)果如圖1。觀察組與對(duì)照組的MST分別為11.6個(gè)月和10.2個(gè)月,OS分別為93.5%和76.7%。與對(duì)照組相比,觀察組患者的MST延長(zhǎng),OS提高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank,P=0.026)。

    3 討論

    伊班膦酸鈉是破骨細(xì)胞的強(qiáng)效抑制劑,不但可以抑制破骨細(xì)胞活性及成熟,還能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,進(jìn)而阻斷多種原因所致的骨吸收增加[7]。此外,研究發(fā)現(xiàn),伊班膦酸鈉還可在體外誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生骨基質(zhì)金屬蛋白酶、甲狀旁腺素相關(guān)蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等活性物質(zhì)并抑制其活性,從而抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的黏附。伊班膦酸鈉是迄今為止最高效、低毒的第三代雙膦酸鹽藥物[8-9]。唑來膦酸是臨床試驗(yàn)中顯示作用最強(qiáng)的第三代雙膦酸鹽化合物之一,其作用機(jī)制與伊班膦酸鈉類似。唑來膦酸臨床劑量?jī)H為4 mg,每月一次,治療劑量低,用藥次數(shù)少,卻能產(chǎn)生比其它雙膦酸類藥物更明顯更長(zhǎng)久地抑制骨質(zhì)吸收作用[10]。如今,伊班膦酸鈉與唑來膦酸在臨床上已有廣泛應(yīng)用,主要用于治療乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者[11-14],而目前尚無關(guān)于上述兩種藥物對(duì)胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療的相關(guān)報(bào)道。

    圖1 觀察組與對(duì)照組患者的生存分析

    在本次研究中,我們發(fā)現(xiàn),相比于FOLFOX化療,負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來膦酸聯(lián)合FOLFOX化療可明顯降低胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的血鈣、ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平,表明聯(lián)合治療方案對(duì)患者溶骨反應(yīng)的抑制作用顯著。此外,聯(lián)合方案治療的患者的KPS評(píng)分、治療有效率、疾病控制率均有所提高,治療期間死亡率降低,生存期延長(zhǎng),這些結(jié)果一方面是因?yàn)橐涟囔⑺徕c與唑來膦酸抑制溶骨反應(yīng),降低血鈣含量,減輕了患者的疼痛,另一方面也是因?yàn)橐涟囔⑺徕c與唑來膦酸可抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的黏附,從而抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移的過程,使得患者生存期延長(zhǎng)。

    本研究尚有以下不足之處:①本次研究中收集的病例數(shù)有限,未來仍需更多大樣本研究對(duì)本次研究的結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證;②本次研究納入的患者均來自于本院,這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的偏倚影響,今后需要多中心的隊(duì)列研究來進(jìn)一步驗(yàn)證我們的結(jié)果。

    綜上所述,本研究首次對(duì)負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來膦酸聯(lián)合FOLFOX化療治療胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效進(jìn)行探究,并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案治療胃癌骨轉(zhuǎn)移的療效顯著,具有較高臨床價(jià)值,有望為胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供新思路。

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