于德泉：藥香悠遠一甲子

他和醫(yī)藥的緣分萌發(fā)于戰(zhàn)火之中；他找到了“無麝也香”的解決辦法，創(chuàng)造了不可估量的社會效益和生態(tài)效益；他以身試毒，發(fā)現(xiàn)了“過氧鍵”這一抗瘧有效基團，為青蒿素結構的研究提供了先例。

提起得失成敗，他云淡風輕；談到中藥化學結構的研究，他最為興致盎然。經歷過醫(yī)藥領域六十余載的風吹浪打，年屆耄耋的他依然堅守在實驗儀器和桌案的方寸之間。

一

人工麝香與遲來的榮耀

自1956年到中國醫(yī)學科學院（前身為中央衛(wèi)生研究院）藥物研究所工作，于德泉院士從事醫(yī)藥研究工作已整整60年。盡管已年屆耄耋，但每周總有那么兩天時間，人們會在中國醫(yī)學科學院藥物研究所里看到他忙碌的身影。在這里，除了指導3名在讀的博士生，他的另一項常規(guī)工作是擔任《亞洲天然產物研究雜志》的主編。雜志是月刊，由他和兩名年輕編輯共同完成。經過一系列組稿、編輯、審稿后，文稿被統(tǒng)一寄往英國發(fā)行。雖然人手少、工作量大，但工作卻始終在井然有序地進行。

這份雜志，是2000年我國天然產物研究領域第一本被SCI收錄的刊物。而早在20年前，恰恰就是這本刊物，卻險些與我國失之交臂。1996年，隨著亞洲尤其是中日兩國天然產物研究的突飛猛進，世界上最大的學術出版集團之一的英國Taylor&Francis Group計劃出版《亞洲天然產物研究雜志》。當時，集團對雜志編輯部是放在日本還是中國權衡再三。

這期間，梁曉天院士和于德泉院士兩位科學家多方奔走呼吁，與此同時，出版公司也考慮到中國醫(yī)科院藥研所在該領域中的多項成果和國際威望，最終確定將編輯部放在了中國。隨后，梁曉天和于德泉全力籌辦，終于在1998年9月出版第一期。如今，這本雜志已成為國家天然產物研究的重要期刊，為我國等亞洲國家天然產物研究擴大國際影響，并且為國際天然產物研究中心逐漸轉移至中國發(fā)揮了極大的推動作用。

于德泉院士在今天最廣為人知的成就之一恐怕還是對人工麝香的成功研制。麝香作為一種傳奇的珍稀藥材，在433種中成藥中被廣泛應用。但早年間，其功用差點隨著麝的瀕危而面臨消失。

1976年，為解決麝香原料不足問題，于德泉主持國家攻關項目“人工麝香研制及其產業(yè)化”的課題研究。他和朱秀媛、柳雪枚等專家合作，克服原料短缺、設備有限的困難，以僅有的1公斤天然麝香為原料，潛心研究近20年，完成了對其化學成分、有效物質、藥理作用、配方原則等的全面分析研究，終于設計出獨特的人工麝香配制處方，成功研制出人工麝香，并經臨床證實了其可替代性。之后，人工麝香又在1993年獲得中藥一類新藥證書，實現(xiàn)了產業(yè)化，突破了天然麝資源驟減殃及國藥的困境，尋找到了“無麝也香”的解決辦法。

在人工麝香的生產階段，當時年過六旬的于德泉依然深入生產車間親自指導和解決各項技術問題，為人工麝香的研發(fā)傾注了大量的心血。人工麝香的研制應用，創(chuàng)造了不可估量的經濟效益和巨大的社會效益、生態(tài)效益。今年1月，時隔整整40年后，“人工麝香研制及其產業(yè)化”項目獲評2015國家科技進步一等獎。

二

與天然藥物研究結緣

有人曾問過于德泉，為什么并非出自醫(yī)藥世家的他，會對這一行產生興趣。其實，早在他到中國醫(yī)學科學院藥物研究所工作以前，于德泉就已經對藥物研究產生了濃厚的感情。

1932年，于德泉出生在山東膠東蓬萊縣的農家?？谷諔?zhàn)爭時期，父親在共產黨的金融機構工作，常年在外；于德泉跟著祖父、母親在家里生活。于母是一位勤儉持家的傳統(tǒng)女性，一邊侍奉老人、照顧孩子，一邊干農活。當時臨近棲霞縣駐扎的日軍經常到村子里掃蕩，年幼的于德泉一邊讀書，一邊和小伙伴們一起抗擊日本鬼子，還成了兒童團團長。

抗戰(zhàn)勝利后，于德泉隨父親到煙臺上中學。那時，膠東軍區(qū)衛(wèi)生部所屬的新華藥廠到學校里招收中學生，于德泉經父親同意后，報名并成功入選。從此，他穿上軍裝，成為了一名部隊藥廠的實習生。

1947年，國民黨軍隊入侵煙臺，藥廠被迫有組織地轉移。于德泉隨同事們把設備埋在了河床下，轉移到東海邊的漁民家里。直到國民黨軍隊失敗，藥廠才又轉移到了淄博地區(qū)的張店。因為表現(xiàn)突出，于德泉被推薦到藥廠新成立的華東化工?？茖W校學習。學校組織名校畢業(yè)的老師給學生們上課，于德泉有機會學習了 英語、化學等學科的基礎知識和一些制藥技術。學成后，他重新回到藥廠繼續(xù)工作。但隨著工作時間的增加，他也越來越感到知識儲備的不足。偶然間，于德泉聽說了北京藥學院校招生的消息，求知若渴的他便向廠里申請報名考大學。經過半年多的脫產復習，他終于在1952成功考取了北京醫(yī)學院的藥學系。

入學以后，在專業(yè)選擇上，于德泉根據(jù)自己的興趣和之前的工作經驗選擇了藥物化學專業(yè)。4年的時間過得很快，當大多數(shù)同學以文獻綜述和實驗為主進行畢業(yè)設計的時候，功底扎實的于德泉依靠良好的英文功底了解到，國際上已有人在開展植物抗腫瘤成分研究，便向當時擔任主講的知名植物化學家林啟壽教授提出，想進行一項相關的課題研究。

他的想法很快得到了支持。于是，他選擇了“鬼臼”這一植物作為研究對象，一頭扎進實驗室。功夫不負有心人。他成功分離到結晶并進行了化學成分鑒定分析。欣喜的于德泉將自己的研究成果寫成論文，隨后在國內一級刊物《藥學學報》公開發(fā)表了。這一研究成果，在當年的學生畢業(yè)設計展覽中廣受關注，于德泉從這次研究中獲得了巨大鼓舞，更堅定了從事天然藥物分析的職業(yè)理想和信念。

三

教育之橋

畢業(yè)后不久，上世紀60年代，于德泉參與到了抗瘧藥的研究工作中來。

1964年，在毛澤東主席會見越南黨政負責人時，越方談到越南南方瘧疾流行嚴重，希望得到幫助，解決瘧疾防治問題。毛澤東主席和周恩來總理指示“把解決熱帶地區(qū)部隊遭受瘧疾侵害，嚴重影響部隊戰(zhàn)斗力，影響軍事行動的問題，作為一項緊急援外、戰(zhàn)備重要任務立項”。（注：文字引用自《“523任務”與青蒿素發(fā)現(xiàn)的歷史探究》等）隨后，以軍事醫(yī)學科學院為首、多家單位參與的抗瘧藥研究軍民大協(xié)作開始了，研究組從全國幾家科研單位中挑選政治過硬、專業(yè)扎實的科研人員參與到這項國防科研項目中來，于德泉和藥物研究所植物化學、合成、藥理、分析等領域的20多位科研人員一起參與了這項工作。

作為廣東化學組的現(xiàn)場負責人，于德泉的任務是負責從中草藥中尋找有效成分。他帶領一線科研人員、工人、軍人組成的小組成員輾轉廣東、廣西、海南，開展了大量卓有成效的工作。他們首先鎖定了藥用植物常山，卻研究發(fā)現(xiàn)常山提取物盡管能迅速殺滅瘧原蟲以應對蔓延，但許多患者在服用之后會出現(xiàn)劇烈嘔吐現(xiàn)象，便轉而開始尋找其他有效的中草藥。工作組深入民間探尋治療“打擺子”的偏方，再到山里采集藥品，到海南的實驗室開展研究。大家經過艱苦走訪，搜集到幾百種中草藥，并送到實驗室一一進行了篩選。實驗室設在海南衛(wèi)生防疫站，地處海口以西一百多公里的橡膠林場中。他們住在簡易房里，當?shù)刎S富的“鋼管菜”（即空心菜）是他們的主要食材，從水里采來加點蒜，吃飯時隨便對付一下就繼續(xù)開展工作。

當時用的研究模型是將瘧原蟲接種到老鼠身上，老鼠感染瘧疾之后，再讓老鼠服下研制的藥材，藥效馬上就可以體現(xiàn)出來。經過無數(shù)次的嘗試，于德泉和同事們終于發(fā)現(xiàn)了一種效果較好的植物——鷹爪。感染瘧疾的老鼠吃下鷹爪提取物，身上的癥狀竟然消失了，達到了核心藥氯喹的效果。這個結果一出現(xiàn)，引起了實驗室里一片歡呼。于德泉和科研人員備受鼓舞，以更大的熱情投入到了研究中。一開始鷹爪藥效并不穩(wěn)定，他們往返于廣東山間和海南島的實驗室，經過兩年多的努力，歷經植物采集——提取物提取——成分分離——實驗室確定效果——研究化學結構——發(fā)現(xiàn)過氧基團化學結構，科研方案隨著藥效反復不斷調整，終于從中發(fā)現(xiàn)了一種有效成分——鷹爪甲素，并且在全國的研究會議上作了匯報。

可是，藥物研究出來了，新的問題也出現(xiàn)了。在老鼠身上的試驗雖然很有效果，可是究竟在人身上效果怎樣？于德泉和同事們無法確定。因為藥物數(shù)量有限，所以需要在新發(fā)病人身上檢驗藥效。于德泉和藥理學家商量，決定以身試藥，以自己為研究對象開展人體試驗。

這天，病人的血液被緩緩注入于德泉體內，他身上很快出現(xiàn)了明顯癥狀，高燒到39攝氏度。于德泉隨即服下了他和同事用鷹爪提取物制成的藥物，不久之后癥狀消失了，鷹爪甲素的抗瘧性得到了證實。盡管隨著科研的繼續(xù)，鷹爪因為分布稀少、藥品來源少，加上是液體形式不便儲藏等原因，沒有能夠成藥，但是于德泉發(fā)現(xiàn)了植物中鷹爪甲素這一有效成分，研究了抗瘧藥有效成分的化學結構，分析了過氧鍵這一有效結構，發(fā)現(xiàn)了過氧鍵這一抗瘧有效基團，這項研究也成為523項目的重要成果之一，為后來青蒿素結構研究提供了先例。由于在瘧疾防治研究中做出重大貢獻，于德泉帶領的研究組被國家授予先進集體獎。

四

科學之橋

我國有著歷史悠久的中醫(yī)藥治療傳統(tǒng)，于德泉把這些天然藥物研究比作豐富的礦藏，認為這是我國新藥創(chuàng)制的突破點。

上世紀50年代，于德泉到藥物研究所工作后的第一項重要工作是解決了“降壓靈不靈”的問題。“降壓靈”是我國知名的藥物所研制的傳統(tǒng)植物降壓藥，至今仍廣泛應用于臨床。1958年，降壓靈已經上市一段時間了，但收到的反映卻是，藥效在一定程度上減弱，給患者造成了困擾。于是藥物研究所組織了藥物化學、分析、藥理、植物等方面的專家，多學科合作，到昆明藥廠開展相關研究。于德泉和同事們扎到藥廠車間里一待就是半年多，他們對降壓靈的工藝進行了改良和調整，改變了降壓靈成分中生物堿的含量穩(wěn)定問題，經過大家共同努力，降壓靈又重新“靈”了起來，并且一直“靈”到現(xiàn)在。

上世紀80年代，于德泉還參與了中國醫(yī)學科學院統(tǒng)籌開展的重大課題——雷公藤的研究。課題是由陳妙蘭副院校長統(tǒng)籌、著名免疫專家張乃崢推薦，中國醫(yī)學科學院所屬協(xié)和醫(yī)院、基礎研究所、藥物研究所、皮膚病研究所合作開展的。專家們共同協(xié)作，做了大量的藥理研究，在所有的臨床前工作完成的情況下，盡管因其毒性特別大，最終沒有進入臨床，卻在研究中發(fā)現(xiàn)了活性非常好的免疫有效成分T4。在完成以上重大項目的同時，于德泉還和藥物所的同事們合作，進行了番荔枝科4屬12種植物的抗腫瘤活性成分研究。歷時數(shù)載，發(fā)現(xiàn)了幾十種活性很強的抗癌有效成分。

作為化學結構研究的學科帶頭人，每每談到中藥化學結構的研究時，于德泉最為興致盎然。他多年來致力于天然藥物化學結構的基礎研究，深切感受到了中藥化學成分研究不但有助于闡明重要治病的原理和保證中藥質量，并且對尋找新的活性成分進而創(chuàng)造新藥都意義重大。他對雞骨草、靈芝、連翹、野菊花、黃精、野木瓜、常山、韭菜籽、金銀花、桑葉、元胡等一百余種中草藥的化學成分進行了基礎研究分析，發(fā)現(xiàn)了幾百種化合物并確定了化合物的結構及有關立體化學。

天然藥物化學的發(fā)展必須充分利用當代譜學技術，于德泉緊跟國際發(fā)展動向，及時引進最新技術，在國內率先用近代2DNMR技術研究天然產物化學結構，并發(fā)表了該方面的論文和專著。

他多次到兄弟院所講學，介紹2D NMR技術，并加以推廣。對其他譜學方法的引進與推廣應用亦作出貢獻，總結出不同類型天然產物的紫外光譜吸收特征，歸納了若干天然產物結構的1H NMR和13C NMR譜的結構與譜學關系，簡化了1H NMR中AB和ABX系統(tǒng)信號具體歸屬方法，發(fā)現(xiàn)二萜生物堿11-羰基和13羰基呈現(xiàn)不同COTTON效應，解決了文獻中爭論的結構問題。編著出版了《紫外光譜在有機化學中的應用》《核磁共振波譜分析》及翻譯出版了《近代核磁共振譜闡明結構》等波譜書籍及發(fā)表有關譜學的多篇論文。其中《核磁共振波譜分析》獲2000年化工部優(yōu)秀圖書一等獎，2001年國家圖書提名獎。