諾卡菌感染確診病例的藥學(xué)思考

肖立衛(wèi)

（永州市第三人民醫(yī)院，永州425000）

諾卡菌感染常常誤診、漏診，進(jìn)而導(dǎo)致治療延遲，盡管經(jīng)過治療，患者的死亡率仍達(dá)到33%[1]。諾卡菌為條件致病菌，已知諾卡菌共50多種，我國以星形諾卡菌為主。諾卡菌感染臨床并不常見，筆者就某院2018年確診的4例星形諾卡菌感染病例進(jìn)行藥師視角下的用藥診治探討。

1 臨床資料

1.1 病例1

男，38歲，體重61kg，因“急性T淋巴細(xì)胞白血病外院化療后1月余，咳嗽、咳痰4天”于8月27日入院?；颊?個(gè)多月前化療后，偶有輕微咳嗽、咳痰，未進(jìn)行診治，8月23日無明顯誘因咳嗽、咳痰加重，伴發(fā)熱，熱峰39.5℃，于外院門診就診，給予哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h、阿米卡星0.4g q12h抗感染治療后仍有發(fā)熱?；颊?個(gè)多月前化療方案中包括潑尼松60mg（d1～14）、30mg（d15～28），即本次入院前具有規(guī)律服用潑尼松激素史。本次入院查體：體溫(T)36.6℃，心率(P)81次/min，呼吸頻率(R)20次/min，血壓(BP)98/85mmHg。神志清楚，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，左下肺叩診濁音，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.56×109/L，血紅蛋白96g/L，血小板計(jì)數(shù)348×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.16×109/L，T(CD3+)5%（正常參考值為50%～84%），白蛋白32.3g/L，肌酐94.3μmol/L，尿素8.84mmol/L，尿酸203.4μmol/L，凝血功能、大小便常規(guī)未見明顯異常。胸部CT示左肺下葉見磨玻璃狀影，肋膈角變鈍，考慮感染、雙側(cè)胸腔積液。胸腔積液常規(guī)生化：眼觀黃色混濁，李凡他試驗(yàn)1+，乳酸脫氫酶203.7U/L。胸腔積液培養(yǎng)及鑒定：諾卡菌屬，星形諾卡菌。未培養(yǎng)出真菌。診斷：①肺部感染(諾卡菌感染)；②急性T淋巴細(xì)胞白血?。〒衿谠俅位煟??？垢腥局委煹暮喡越?jīng)過：確診諾卡菌感染后，召藥師會(huì)診，藥師在頭孢哌酮舒巴坦2g q8h覆蓋CAP可能致病菌的基礎(chǔ)上加用復(fù)方磺胺甲噁唑片400mg∶80mg(SMZ∶TMP)/片，按TMP計(jì)算每次5mg/kg tid口服治療，共住院18天后好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片400mg∶80mg（3片tid）至足療程，定期門診復(fù)診。

1.2 病例2

女，10歲，體重37kg，以“1月余前開始頭痛，近3日加劇”收治住院。患者5個(gè)多月前因玩耍致腦出血于外院全麻下行顱內(nèi)血腫清除術(shù)+硬腦膜擴(kuò)大修補(bǔ)術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可，傷口愈合可。入院前2周有家長給予煎服不明中藥煎劑史。入院神志清、精神可，體溫36.5℃，脈搏91次/min，呼吸19次/min，血壓98/58mmHg，血常規(guī)未見明顯異常，白蛋白34.4g/L，肌酐171.9μmol/L，尿素18.84mmol/L，尿酸138.9μmol/L，行DSA、CT檢查示左側(cè)顳葉占位性病變、囊壁光滑，考慮腦膿腫。予穿刺抽吸術(shù)，手術(shù)過程順利，予頭孢曲松2g qd預(yù)防感染，術(shù)后NEUT%88.9%，CRP 11.6mg/L，PCT 1.1ng/ml，持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.2℃。膿液培養(yǎng)回報(bào)星形諾卡菌，藥師會(huì)診加用復(fù)方磺胺甲噁唑2片q12h治療，治療94小時(shí)后藥師追蹤冶療反應(yīng)，當(dāng)日最高體溫37.6℃，未更換方案，再經(jīng)9日治療，患者無明顯的癥狀、體征，肌酐72.4μmol/L，尿素3.84mmol/L，腎功能無明顯異常，囑帶藥復(fù)方磺胺甲噁唑片（1片qd）出院治療至足療程。

1.3 病例3

男，70歲，53kg，因“發(fā)熱、咳嗽、氣促1周”于8月18日入院。既往：5年前確診喉癌，喉癌手術(shù)史及放療史。入院體溫37.6℃，脈搏142次/min，呼吸40次/min，血壓136/96mmHg，SPO282%(有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣下)，營養(yǎng)差，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。pH 7.40，Lac 3.1mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)21.96×109/L，中性粒細(xì)胞比值96.40%，淋巴細(xì)胞比值1.50%，總蛋白46.6g/L，白蛋白25.3g/L，肌酐116μmol/L，尿素12.83mmol/L，PCT(降鈣素原)10ng/ml，血沉38mm/h，C反應(yīng)蛋白157.00mg/L，淋巴細(xì)胞亞群T淋巴細(xì)胞百分比(%)12%（正常參考值為20%～40%）、CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞比值 0.95（正常參考值為1.7～2.2）。主要診斷：重癥肺炎、膿毒癥。抗感染治療過程：8月18日初始予以美羅培南1g q8h，至8月24日患者神志不清，體溫38.2℃，實(shí)驗(yàn)室回報(bào)中性粒細(xì)胞比值89.70%、PCT(降鈣素原)7.1ng/ml、C反應(yīng)蛋白231.2mg/L，遂召喚藥師會(huì)診。期間2次痰培養(yǎng)回報(bào)銅綠假單胞菌（敏感藥物：美羅培南、多黏菌素B、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等），2次血培養(yǎng)回報(bào)陰性。藥師建議改用美羅培南1g q6h聯(lián)合阿米卡星0.4g q12h，改用后患者仍每日發(fā)熱（體溫波動(dòng)在38.3～38.9℃），至8月30日患者神志稍好轉(zhuǎn)；查白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.37×109/L，血紅蛋白112g/L，血小板計(jì)數(shù)96×109/L，中性粒細(xì)胞比值96.10%；血沉36mm/h，C反應(yīng)蛋白 160.00mg/L，PCT(降鈣素原)6.3ng/ml。藥師再次會(huì)診，綜合評(píng)估感染仍未得到有效控制，建議加用復(fù)方磺胺甲噁唑片（4片q8h）。患者家屬治愈決心強(qiáng)烈，積極支持明確病原體，建議血標(biāo)本外送高通量基因檢測微生物，以證實(shí)患者的感染可能為混合有其他不常見致病菌感染的推測。建議按30～35kcal/（kg·d）、蛋白質(zhì)1.6g/（kg·d）補(bǔ)充熱量，予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(SP)500ml tid加強(qiáng)腸內(nèi)營養(yǎng)支持、乳清蛋白粉7g(1勺)每日4～5次、白蛋白10.00g ivgtt qd。9月4日高通量基因檢測回報(bào)星形諾卡菌（拷貝數(shù)為703），患者雙手前臂出現(xiàn)少許散在的米粒大小紅斑，考慮磺胺的不良反應(yīng)，繼續(xù)原給藥方案。至9月11日患者體溫正常，神志清楚，已逐漸脫離呼吸機(jī)，皮疹消失，轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療1周后出院，囑繼續(xù)服藥治療至足療程。

1.4 病例4

男，19歲，因“氣促10余天，發(fā)熱5天”于9月4日入院?；颊?017年5月外院確診腎病綜合征，規(guī)律使用甲潑尼龍44mg qd治療。2018年9月4日入院情況：體溫39.4℃，脈搏118次/min，呼吸29次/min，血壓115/66mmHg；白蛋白24.1g/L，WBC 11.87，N 10.56，N% 88.9%，ESR 25mm/h，PCT 3.25ng/ml，CRP-1 34.4mg/L，免疫球蛋白IgG 4.37g/L、IgM 0.4g/L，pH 7.49，PaO249mmHg，滿月臉，即時(shí)血糖10.5mmol/L，雙肺可聞及中量濕啰音，床旁胸片示雙肺彌漫滲出灶、右肺下葉團(tuán)片狀濃密陰影，考慮感染。即給予氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)，P-CMV模式通氣，控制壓力16cmH2O，PEEP 5cmH2O，血氧飽和度波動(dòng)在70%～80%，14小時(shí)入量1617ml、出量1415ml。診斷：社區(qū)獲得性肺炎、腎病綜合征。抗感染治療的簡略經(jīng)過：入院給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g ivgtt q8h聯(lián)用莫西沙星400mg靜脈滴注qd抗感染、人血白蛋白20g ivgtt qd，72小時(shí)后評(píng)估患者仍高熱、氣促，感染未緩解，改激素為40mg甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，6日后T(CD8+)回報(bào)43%（正常參考值為20%～30%），肺泡灌洗液（BALF）高通量基因檢測回報(bào)星形諾卡菌（序列數(shù)為391）、肺炎克雷伯菌（序列數(shù)為945）。藥師被邀會(huì)診，予以停用莫西沙星，予以加用磺胺甲噁唑4片q8h治療，持續(xù)生命指征支持，以此方案治療6日后患者發(fā)熱得以控制，炎癥指標(biāo)也較前明顯下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.44×109/L，PCT 0.95ng/ml，CRP 21.7mg/L，床旁胸片示雙肺彌漫滲出灶較前稍吸收、右肺下葉團(tuán)片狀濃密陰影較前稍縮小、左側(cè)胸腔積液大致同前，SPO297%（鼻導(dǎo)管吸氧，3L/min）。病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療，共住院20天后，囑帶藥復(fù)方磺胺甲噁唑片每天2片，每天1次至足療程。

2 結(jié)果

見表1。

表1 4例星形諾卡菌感染病例的臨床特征

3 討論

《熱病》等文獻(xiàn)中[2]，皆推薦星形諾卡菌感染首選復(fù)方磺胺甲噁唑（Co-SMZ）治療，星形諾卡菌感染的次選方案為米諾環(huán)素，備選為阿米卡星與亞胺培南或頭孢曲松、頭孢呋辛聯(lián)用。Co-SMZ是目前治療諾卡菌病的一線藥物[3]，本文的4例星形諾卡菌感染病例都是采用Co-SMZ方案，取得可靠的效果，但深入病例細(xì)節(jié)，有幾個(gè)問題值得討論。

3.1 藥師被邀會(huì)診原因

本研究中的病例1、2和4是在諾卡菌已經(jīng)檢出、診斷比較明確的情況下藥師被邀會(huì)診，會(huì)診的目的是“指導(dǎo)抗生素的使用”。諾卡菌臨床不常見，當(dāng)前醫(yī)務(wù)工作者皆能夠快速便捷地搜索到指南共識(shí)等專業(yè)文獻(xiàn)，不至于需要臨床經(jīng)驗(yàn)還相對(duì)不豐富的藥師提供Co-SMZ方案，但是沒有證據(jù)表明某院通過行政措施盲目提高藥師會(huì)診量、獲取患者的會(huì)診費(fèi)。會(huì)診量不是衡量藥師價(jià)值或一個(gè)醫(yī)院臨床藥學(xué)發(fā)展水平的評(píng)價(jià)指標(biāo)或試金石，異常的會(huì)診和會(huì)診量[4]有時(shí)恰恰提示醫(yī)院藥師日常沒有工作在病區(qū)和床旁，沒有將藥物治療問題解決在需要會(huì)診、開具醫(yī)囑之前[5]。因此，申請(qǐng)“指導(dǎo)抗生素的使用”的背后，是臨床需要藥師體現(xiàn)何種核心價(jià)值。一般認(rèn)為，臨床藥師是幫助醫(yī)生查找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、用藥證據(jù)、佐證觀點(diǎn)的人，是醫(yī)生獲得不同視角、信息的專業(yè)渠道之一，同時(shí)也為醫(yī)生分擔(dān)部分用藥風(fēng)險(xiǎn)，基于證據(jù)幫助指出治療方案中所擔(dān)心的地方或者可以進(jìn)一步優(yōu)化的地方，以及在減少和處理藥物不良反應(yīng)中發(fā)揮作用[6]。病例3，臨床藥師在高通量基因檢測未回報(bào)結(jié)果前，根據(jù)個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，基于低蛋白血癥患者的微生物流行病學(xué)、病史和用藥史、治療反應(yīng)等，推測患者的感染可能混合有非常見致病菌，并作出使用Co-SMZ進(jìn)行診斷性治療的建議[7]，后基因測序回報(bào)結(jié)果與推測的可能致病菌一致，表明臨床藥師在診斷上有所深入，積極發(fā)揮一定的作用，更能改善患者的治療效果，收獲職業(yè)滿足感。

3.2 免疫抑制劑和抗生素并行使用問題

免疫力低下、服用免疫抑制劑、機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)是星形諾卡菌的易感高危因素，表1中的白蛋白水平、淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)等相應(yīng)證實(shí)了既往文獻(xiàn)研究。病例1是需要在較長一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑（含激素）的患者。糖皮質(zhì)激素能特異性地誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞周期停滯和凋亡，是治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)不可缺少的藥物[8]，病例4類似需要激素治療；病例3在抗生素治療過程出現(xiàn)炎癥高反應(yīng)，根據(jù)重癥CAP患者使用糖皮質(zhì)激素的基本原理，因此如果加以激素與抗生素并行使用也是恰當(dāng)?shù)摹＜?xì)菌高負(fù)荷患者在初始抗生素后可能通過內(nèi)毒素或者其他調(diào)節(jié)因素導(dǎo)致高濃度的細(xì)胞因子釋放致使炎癥高反應(yīng)，有文獻(xiàn)認(rèn)為皮質(zhì)類固醇在重癥CAP中是有用的，能夠幫助減少治療失敗和潛在的死亡，但是對(duì)于重癥CAP患者，使用皮質(zhì)類固醇的兩個(gè)重要的前提是有全身炎癥高反應(yīng)、排除流感肺炎[9]。

3.3 Co-SMZ的藥學(xué)監(jiān)測

本研究的4個(gè)案例在監(jiān)測尿常規(guī)生化、肝腎功能的背景下視情給予口服碳酸氫鈉片，出院皆囑碳酸氫鈉片1g qd（除病例2酌情予0.5 qd外）并多飲水，以防止SMZ易引起結(jié)晶尿、腎損害等不良反應(yīng)。根據(jù)PK/PD原理[10]，諾卡菌感染應(yīng)采用足量、足療程治療原則。病例2高度懷疑因服用中草藥煎劑致使腎功能損害，肌酐清除率計(jì)算得29.8ml/min，故調(diào)整給予2片/次，q12h治療，給予密切監(jiān)測監(jiān)護(hù)腎功能，治療結(jié)局良好，未發(fā)生不良反應(yīng)。病例3懷疑Co-SMZ致輕微皮疹，繼續(xù)使用治療，結(jié)局良好。有數(shù)據(jù)證明，減少 Co-SMZ的劑量可以減輕不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，但Co-SMZ發(fā)生過敏反應(yīng)后繼續(xù)使用治療在大多數(shù)發(fā)生輕微過敏反應(yīng)的患者中是安全有效的[11]。

3.4 以最積極的、精準(zhǔn)的方式進(jìn)行綜合診療

明確病原體、精準(zhǔn)的藥物方案、營養(yǎng)支持、外科手段（含引流切開）等構(gòu)成完整的抗感染治療策略。給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持，研究顯示營養(yǎng)組患者的CRP、TNF-α、PCT、IL-6水平均低于對(duì)照組患者，且優(yōu)于普通飲食，其機(jī)制可能是通過配方科學(xué)的腸內(nèi)營養(yǎng)支持使患者腸黏膜屏障完整、機(jī)體免疫力有所上升[12]。病例3營養(yǎng)差，給予規(guī)范的營養(yǎng)支持十分必要?？垢腥緦？频乃帋煈?yīng)當(dāng)盡量為臨床提供抗感染治療的綜合策略，并且圍繞“尋找病原體、追蹤和監(jiān)測機(jī)體與疾病對(duì)藥物的應(yīng)答”等幾個(gè)方面，根據(jù)情況認(rèn)真建議臨床積極開具相應(yīng)的檢查、相應(yīng)的醫(yī)囑，甚至給予患者最先進(jìn)的檢查項(xiàng)目如高通量基因測序，比如病例3、4。在合理用藥（耗材）、醫(yī)?！翱傤~預(yù)付、DRGs與單病種付費(fèi)、結(jié)余留用、公平超支分擔(dān)”政策的背景下，成本控制成為各院共識(shí)，如何既保證醫(yī)療質(zhì)量又避免濫用、過度使用藥物。病例3中，多次痰培養(yǎng)結(jié)果提示“銅綠假單胞菌”，對(duì)頭孢他啶也敏感（MIC≤2mg/L），根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果、銅綠假單胞菌MexXY外排泵表達(dá)調(diào)控等機(jī)制[13]，藥師可以將“美羅培南聯(lián)合阿米卡星”的會(huì)診意見與方案更精準(zhǔn)地調(diào)整為“頭孢他啶聯(lián)合阿米卡星”嘗試抗銅綠假單胞菌，但“醫(yī)療具有不確定性風(fēng)險(xiǎn)”的慣性思維限制了藥師在用藥方案上的決策和建議，值得反思。

3.5 停藥時(shí)機(jī)

對(duì)于諾卡菌感染確診病例，國內(nèi)認(rèn)為免疫功能低下或存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性感染的患者的療程應(yīng)酌情延長至6～12個(gè)月[14]，國外研究指出持續(xù)治療時(shí)間為（269±171）天[15]。停藥時(shí)機(jī)沒有更為明確的生物標(biāo)志物或判斷指標(biāo)。恰當(dāng)準(zhǔn)確的藥物療程是擺在藥師面前的一大可供深入研究的課題。臨床藥師是“解決藥物相關(guān)臨床問題”的最佳科研力量之一。

4 體會(huì)

藥師的臨床工作是一個(gè)精準(zhǔn)獻(xiàn)策的需要“過細(xì)”的工作，追求精準(zhǔn)、不能馬虎。藥師應(yīng)該時(shí)常閱讀文獻(xiàn)和總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，避免偏倚，反思治療并從中受益[16]，在確立藥物治療方案后應(yīng)當(dāng)重視藥物治療的監(jiān)測和評(píng)估計(jì)劃，藥師只有在治療方案的回顧中積累，在積累中訓(xùn)練，將一個(gè)一個(gè)患者的規(guī)范的個(gè)體化用藥放在一個(gè)更加突出的位置上思考，解決一個(gè)一個(gè)小問題，逐漸形成豐富與獨(dú)特的臨床經(jīng)驗(yàn)，才能最終實(shí)現(xiàn)提供有品質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)的目標(biāo)。