基于聚類分析的視神經(jīng)炎患者糖皮質(zhì)激素治療前后中醫(yī)證候?qū)W研究

夏燕婷 ，鐘勇 ，孫艷紅 ，曹京源 ，韋企平

視神經(jīng)炎(Optic Neuritis,ON)是指發(fā)生于視神經(jīng)的任何炎性病變，包括累及視神經(jīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，以及各類感染和免疫介導(dǎo)性疾病，以視力急性或亞急性下降伴隨中心視野損害為主要表現(xiàn)，是青壯年喪失視力最常見的視神經(jīng)疾病之一[1-2]?；佳圪咳幻ざ灰姡瑢儆谥嗅t(yī)眼科“暴盲”“目系暴盲”等范疇。治療方面，除了少數(shù)有明確感染指征者適用抗生素外，大部分視神經(jīng)炎多采用糖皮質(zhì)激素（本文中簡稱“激素”）作為首選治療手段，而大劑量及長期使用糖皮質(zhì)激素的副作用也漸漸引起臨床醫(yī)生的重視。中醫(yī)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素為純陽之品，大劑量及長期使用在副作用漸現(xiàn)的同時對患者的中醫(yī)證型變化有顯著影響，故糖皮質(zhì)激素治療背景下的視神經(jīng)炎患者的證候特點及證型演變規(guī)律有待研究。本研究通過收集符合標(biāo)準(zhǔn)的170例視神經(jīng)炎患者的中醫(yī)證候資料，采用描述性分析及K-均值聚類分析的方法初步歸納總結(jié)本病激素治療前后的中醫(yī)證型分布規(guī)律，以期為中醫(yī)辨證論治輔助治療視神經(jīng)炎、減少大劑量長時間運用激素的副作用以及提高患者生活質(zhì)量等方面提供參考。

1 對象與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月—2016年10月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院眼科的視神經(jīng)炎患者130例（208只眼）、北京協(xié)和醫(yī)院眼科的視神經(jīng)炎患者45例（73只眼），合計175例（281只眼），其中因未復(fù)診脫落5例（6只眼），實際有效病例數(shù)170例（275只眼）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考 《視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識》[3]及《視神經(jīng)疾病中西醫(yī)結(jié)合診治》[4]等綜合擬定：（1）視力急性或亞急性下降，矯正無助；（2）視神經(jīng)損害相關(guān)性視野損害；（3）相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）或/和視覺誘發(fā)電位（VEP）異常；（4）眼底視盤可正?；蜉p度充血水腫；（5）部分患者發(fā)病前或病初可有前額部或眼眶深部疼痛，隨眼球轉(zhuǎn)動時加重；（6）獲得性色覺異常，以紅、綠色覺障礙為主；（7）除外其它視神經(jīng)疾病：如缺血性、外傷性、遺傳性、壓迫性及浸潤性、中毒性及營養(yǎng)代謝性視神經(jīng)病變等；（8）除外視交叉及視交叉后的視路病變和視覺中樞病變；（9）除外其他眼科疾?。喝缜獠徽?、眼前節(jié)病變、玻璃體病變、視網(wǎng)膜病變、青光眼等。確診視神經(jīng)炎必須具備前4項診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時應(yīng)具備后3項排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為急性發(fā)病期患者；（2）年齡16歲（含）至60歲（含）；（3）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）有明確感染指征者適用抗生素，不適用激素治療者；（3）拒絕使用激素者或有激素使用禁忌癥者；（4）伴有嚴(yán)重的心腦血管、肝腎、造血系統(tǒng)等器官系統(tǒng)疾病者或精神性疾病患者；（5）3個月內(nèi)參與其余臨床試驗者。

1.3 研究方法

1.3.1 糖皮質(zhì)激素治療方案 參考 《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]、《視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識》[3]制定視神經(jīng)炎糖皮質(zhì)激素治療方案，即根據(jù)不同的視神經(jīng)炎種類，靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 （進(jìn)口藥品準(zhǔn)字H20080285，比利時Pfizer生產(chǎn)）0.5 g～1 g/d，3～5 d，后逐漸減量，改用醋酸潑尼松片（國藥準(zhǔn)字H12020123，天津力生制藥生產(chǎn)）口服1 mg/(Kg·d)，后根據(jù)病情繼續(xù)逐漸減量。

1.3.2 觀察方法 采用前瞻性、橫斷面研究，根據(jù)對有關(guān)暴盲、目系暴盲病的古今文獻(xiàn)調(diào)研以及現(xiàn)代有關(guān)視神經(jīng)炎的臨床研究，將視神經(jīng)炎（目系暴盲）常見伴隨癥狀、體征(包括急性視力下降、視物遮擋、眼痛、頭痛、寒熱、情緒、肢體麻木、出汗情況、食納情況、睡眠情況、二便情況等)以及舌質(zhì)、舌苔、脈象等組成中醫(yī)證候調(diào)查表，并進(jìn)行前期小樣本量研究[6]，最終結(jié)合專家意見修正制定 《視神經(jīng)炎激素治療前后證候觀察表》。

臨床醫(yī)師根據(jù)要求將患者的基本情況、臨床診斷、專科檢查、病史、激素使用情況、四診信息等準(zhǔn)確如實地登錄到證候觀察表中，觀察時間：治療前，治療后28 d（前后3 d內(nèi)有效）。待研究結(jié)束后，由課題組專門人員進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，盡可能減少測量性偏倚和選擇性偏倚。

1.4 觀察內(nèi)容及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察內(nèi)容：視神經(jīng)炎患者糖皮質(zhì)激素治療前及治療后28 d的癥狀、體征及舌脈的頻次、頻率及證候變化。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]、《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]以及《視神經(jīng)疾病中西醫(yī)結(jié)合診治》[4]的“暴盲”“目系暴盲”、視神經(jīng)炎等有關(guān)內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本試驗采用EpiData 3.1(中文版)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入（雙人平行錄入），并使用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)采用描述性分析、K-均值聚類分析方法(K-Means Cluster Analysis)進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用患者激素治療前后四診信息為變量分別對患者聚類分析，將四診信息的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換處理后，采用K-均值聚類法統(tǒng)計各個聚類的病例數(shù)以及各聚類中證候的頻數(shù)，列舉聚為三類、四類、五類并將出現(xiàn)頻率≥30%的表征依次列舉。

表1 激素治療前中醫(yī)癥狀、體征分布情況

表2 激素治療后中醫(yī)癥狀、體征分布情況

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究實際有效視神經(jīng)炎病例170例 （275只眼），其中男性77例，女性93例，平均年齡（35.77±14.25）歲。其中視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（NMO-ON）37例 （62只眼）（其中水通道蛋白 4（AQP4）陽性34例（57只眼），髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）陽性3例（5只眼）），多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎(MS-ON)17例（29只眼），其他特發(fā)性脫髓鞘型視神經(jīng)炎74例（116只眼），自身免疫性視神經(jīng)炎(AON)12例（20只眼），感染性及感染相關(guān)性視神經(jīng)炎9例（15只眼），其他視神經(jīng)炎21例（33只眼）。

2.2 激素治療前后四診頻次頻率分布

激素治療后患者癥狀、體征明顯增多，其中，失眠少寐、煩躁易怒、口干、怕熱的患者比例明顯升高，此外，激素治療前少見的口干、多夢、口苦、顴紅等癥狀、體征，而在激素治療后出現(xiàn)頻率較高，均有大于四分之一的患者出現(xiàn)該癥狀（表1、表2）。

激素治療后舌質(zhì)紅、苔薄黃、苔少的患者有一定比例增加。而苔薄白這一正常苔象減少了近三分之一（表3）。而脈沉細(xì)、脈細(xì)、脈沉這三個脈象的患者均有一定比例的下降，而其余脈象的患者均有增加，以脈細(xì)數(shù)患者增加的最為明顯（表4）。

2.3 激素治療前證候聚類分析

2.3.1 聚為三類 第一類（83例）：舌淡紅、苔薄白；第二類（32例）：舌淡、乏力、面白唇淡、苔薄白、怕冷、脈沉細(xì)、神疲倦怠、少氣懶言、腰酸、多夢、大便溏稀、夜尿；第三類（55 例）：舌紅、腰酸、怕熱、口干、失眠少寐、咽干舌燥、焦慮、乏力、盜汗、煩熱、苔少、煩躁易怒、頭暈、男子遺精或女子月經(jīng)量少、多夢。

表3 激素治療前后舌質(zhì)、舌苔頻率分布變化

表4 激素治療前后脈象頻率分布變化

2.3.2 聚為四類 第一類（30例）：腰酸、苔少、舌紅、乏力、男子遺精或女子月經(jīng)量少、咽干舌燥、頭暈、神疲倦怠、失眠少寐、盜汗、口干、舌木、脈細(xì)、苔薄黃、耳聾；第二類（69例）：舌淡紅、乏力、苔薄白、脈沉細(xì)、少氣懶言、舌淡；第三類（34例）：苔薄白、舌淡、怕冷、脈沉細(xì)、腰酸、頭暈、乏力、面白唇淡、神疲倦怠、脅滿脹痛、胸悶。第四類（37例）：煩躁易怒、怕熱、舌紅、失眠少寐、煩熱、焦慮、脈細(xì)數(shù)、咽干舌燥、盜汗、苔黃、口干、苔薄黃、顴紅、脅滿脹痛、多夢。

2.3.3 聚為五類 第一類（61例）：乏力、舌淡紅、少氣懶言、脈沉細(xì)、苔白、苔薄白；第二類（30例）：怕冷、苔薄白、面白唇淡、多夢、腰酸、乏力、舌淡紅、脈沉細(xì)、胸悶、健忘、頭暈；第三類（33例）：舌紅、怕熱、煩躁易怒、煩熱、失眠少寐、盜汗、咽干舌燥、焦慮、口干、多夢、苔黃、顴紅、苔薄黃、脈細(xì)數(shù)；第四類（25例）：腰酸、苔少、男子遺精或女子月經(jīng)量少、脈細(xì)、口干、舌紅、失眠少寐、咽干舌燥、神疲倦怠、頭暈；第五類（21 例）：舌淡、脈沉細(xì)、苔薄白、善太息、多夢、腰酸、胸悶、耳鳴。

2.3.4 聚類分析 從聚類的結(jié)果看，聚為三類時，第一類組內(nèi)四診信息過少，流失大量表征，無法判定分類。而聚為五類時第五類和第二類癥狀重合率高達(dá)63.5%，兩類差異較小可合并，結(jié)合臨床情況及及不同聚類數(shù)的合理性，聚四類每組證侯相對較為穩(wěn)定，四診信息重合率較低（表5）。

表5 激素治療前證候聚類分析

2.4 激素治療后證候聚類分析

2.4.1 聚為三類 第一類（104例）：口干、多夢、失眠少寐、舌紅、焦慮、煩躁易怒、顴紅、舌淡紅、盜汗、煩熱、咽干舌燥、脈細(xì)數(shù)、脈弦、怕熱；第二類（39例）：少氣懶言、乏力、怕冷、多夢、神疲倦怠、失眠少寐、手足麻木、健忘、面白唇淡、口干、眼干、脈沉細(xì)、苔薄白、舌淡；第三類（27例）：神疲倦怠、腰酸、失眠少寐、耳鳴、男子遺精或女子月經(jīng)量少、喜太息、舌紅、脅滿脹痛、脈細(xì)、面白唇淡、苔少、苔薄白。

2.4.2 聚為四類 第一類（65例）：口干、焦慮、多夢、煩躁易怒、失眠少寐、舌紅、煩熱、怕熱、盜汗、顴紅、脈細(xì)數(shù)、舌淡紅、浮腫、咽干舌燥、心悸；第二類（27 例）：舌紅、顴紅、口苦、胸悶、神疲倦怠、失眠少寐、苔少、大便干結(jié)、脈弦細(xì)、乏力、多夢、手足麻木、咽干舌燥、口干、腰酸、焦慮、尿赤、面色萎黃、脈弦、苔薄白；第三類（35例）：失眠少寐、煩躁易怒、顴紅、神疲倦怠、舌淡、乏力、苔薄白、面白唇淡、健忘、多夢、怕冷、心悸、脈沉細(xì)、耳聾、喜太息、腰酸、口苦、咽干舌燥、口干、頭痛、脅滿脹痛、眼干、少氣懶言、焦慮、男子遺精或女子月經(jīng)量少、胸悶、脈細(xì)數(shù)；第四類（43例）：手足麻木、脈弦、怕冷、舌淡紅、煩躁易怒、多夢、自汗、舌淡胖、乏力、苔薄黃、口干、胸悶、少氣懶言、苔黃。

2.4.3 聚為五類 第一類（27例）：失眠少寐、多夢、自汗、煩躁易怒、怕冷、乏力、胸悶、手足麻木、苔黃、少氣懶言、舌淡胖、脈弦、神疲倦怠、舌淡紅、苔白、健忘；第二類（34 例）：顴紅、腰酸、舌紅、失眠少寐、口干、苔少、多夢、脈弦、大便干結(jié)、胸悶、焦慮、咽干舌燥、盜汗、心悸、易怒煩躁、舌淡紅、乏力；第三類（38例）：口干、舌淡紅、易怒煩躁、手足麻木、苔薄黃、口苦、頭痛、浮腫、失眠少寐、多夢、脈弦、舌木、多食易饑、盜汗；第四類（30例）：失眠少寐、易怒煩躁、神疲倦怠、舌淡、乏力、顴紅、面白唇淡、苔薄白、多夢、健忘、怕冷、心悸、脈沉細(xì)、腰酸、喜太息、耳聾、口苦、口干、男子遺精或女子月經(jīng)量少、眼干、五心煩熱、脅滿脹痛、頭痛、少氣懶言、咽干舌燥；第五類（41例）：煩熱、舌紅、失眠少寐、口干、煩熱、怕熱、苔白膩、顴紅、脈細(xì)數(shù)、胸痛、多夢、多食易饑、盜汗。

2.4.4 聚類分析 從聚類的結(jié)果看,聚為四類時，第一類有53.3%體征與第三類相同，差異較小可合并；第三類超過30%的癥狀、體征及舌脈等多達(dá)27項。聚為五類時，第一類有56.3%體征與第四類相同，兩類差異較小可合并；第二類58.8%體征與第四類相同，兩類差異較小可合并；第四類超過30%的癥狀、體征及舌脈等多達(dá)25項。根據(jù)聚類分析的合理性并結(jié)合臨床情況分析，聚為三類時各類間癥狀、體征及舌脈等重合率較低，出現(xiàn)的四診信息數(shù)量比較合理（表6）。

2.5激素治療前后各證型聚類例數(shù)對比

經(jīng)聚類分析可見視神經(jīng)炎患者激素治療前后證型變化明顯，各證型視神經(jīng)炎經(jīng)激素治療后患者均有較大比例轉(zhuǎn)化為陰虛火旺證，且激素治療后所有患者均有一定程度的陰虛表現(xiàn)（表7）。

表6激素治療后證候聚類分析

表7 激素治療前后各證型聚類例數(shù)對比

3 討論

行業(yè)內(nèi)專家共識[3]已明確指出糖皮質(zhì)激素是大部分視神經(jīng)炎的首選治療手段，與此同時大量長期或反復(fù)使用激素治療所產(chǎn)生的副作用已引起更多眼科醫(yī)師的關(guān)注和擔(dān)心。早在90年代就有學(xué)者嘗試用中醫(yī)藥理論來分析歸納激素的性味歸經(jīng)，指出糖皮質(zhì)激素其味甘、其性大熱，歸經(jīng)屬心、肝、膽、脾、腎經(jīng)，可大補元氣、醒神開竅、溫陽固脫，并可納氣平喘、疏利肝膽等，故應(yīng)為“純陽溫?zé)帷敝穂9]。韋企平[10]通過大量的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，隨著激素在視神經(jīng)炎的普遍應(yīng)用，其大熱溫陽之性對于本病的中醫(yī)證型產(chǎn)生了較大的影響，故臨床應(yīng)在中西醫(yī)結(jié)合治療本病的過程中關(guān)注證型變化，并在遣方用藥中隨證化裁方藥。

近年來，多元統(tǒng)計分析已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)證候?qū)W的研究[11]。四診信息作為證型劃分的最原始單元，為證型的確定提供依據(jù)，不同的證候舌脈在相似患者中往往會同時出現(xiàn)，這也是臨床辨證分型的基本思維。而不同的醫(yī)生通過臨床辨證對證型分類，雖有一定的標(biāo)準(zhǔn)，但實際操作起來確是“仁者見仁、智者見智”。所以本研究采用聚類分析法，以四診信息為自變量，通過對其內(nèi)在的、非線性、不連續(xù)的信息加以客觀提取，把其中關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的信息劃歸一類，最終形成證型分類。結(jié)果顯示受試者在激素治療前證型可聚為四類，包括肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽虛兼有肝郁證以及肝經(jīng)實熱兼有熱盛傷陰證。而患者接受激素連續(xù)治療28 d后證型可聚為三類，包括陰虛火旺證、氣血兩虛兼有陰虛證以及腎虛肝郁證?？擅黠@看出由于激素大劑量且較長時間使用，可導(dǎo)致視神經(jīng)炎患者的中醫(yī)證型發(fā)生顯著改變。激素治療后的三個證型均有陰虛之表現(xiàn)，其中陰虛火旺證的患者占到了近三分之二。當(dāng)大劑量的激素作用于人體后，早期多出現(xiàn)陽氣亢盛，繼則耗損陰精，陰精不能內(nèi)斂而至腎陰虧損，陰虛火旺之證。可見糖皮質(zhì)激素作為陽熱味甘之品，有中醫(yī) “壯火食氣”之意，使用過程中療效顯現(xiàn)的同時患者易“熱盛而陰虛”。尤其是大劑量較長期使用更易 “推波助瀾”，助陽傷陰，所謂“陽盛則陰病”，腎中之陰精暗耗，以致腎陰虧損，陰不制陽，虛火內(nèi)生，故不難理解在視神經(jīng)炎患者大量激素使用的過程中陰虛火旺證候漸現(xiàn)，本研究結(jié)果與臨床實際所見基本相符。

《素問·四氣調(diào)神大論》曰：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”。故在激素治療視神經(jīng)炎的過程中，外源性陽剛之品作用于人體，陽初顯盛而陰虛火旺漸現(xiàn)時，應(yīng)及時投用滋陰降火藥?，F(xiàn)代眼科名老中醫(yī)莊曾淵用朱丹溪“相火論”學(xué)說解釋激素不良反應(yīng)并加以臨床應(yīng)用和驗證。認(rèn)為大劑量激素應(yīng)用的不良反應(yīng)屬相火妄動，應(yīng)滋陰降火。長期激素治療可使下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)反饋抑制，激素分泌不足導(dǎo)致激素依賴，宜溫補腎陽，無論滋陰、補陽都應(yīng)注意陰陽互根，用藥兼顧陰中求陽，陽中求陰，以達(dá)到陰陽平衡，有助病情穩(wěn)定和恢復(fù)[12]。而韋企平在大量的臨床實踐中總結(jié)經(jīng)驗，針對激素使用早期視神經(jīng)炎患者易出現(xiàn)的陰虛火旺證，以滋陰清熱、壯水制火為法，用增液地黃湯為基本方治療[10]。臨床研究證實可以不同程度減輕激素治療本病的副作用，改善患者的癥狀、體征，提高患者的生活質(zhì)量。尤其是對病程長或病情反復(fù)，需要重復(fù)激素治療的病例，中藥參與治療有更積極的臨床價值。

不足與展望：（1）由于本研究納入患者主要來自外省市，且大多數(shù)是疑難病例或復(fù)發(fā)病例，臨床特點是病程長，并經(jīng)過以激素治療為主的多種藥物治療，且在既往藥物效應(yīng)下其中醫(yī)證型已有不同變化。因此，我們的臨床研究結(jié)果可能存在一定的選擇偏倚。（2）本研究雖進(jìn)行病因分類，但由于病例數(shù)限制，不同病因的視神經(jīng)炎中醫(yī)證型是否存在差異未能進(jìn)一步研究。（3）研究周期僅1個月，而臨床也發(fā)現(xiàn)隨著激素的減量及病程的延長，激素的純陽藥效漸減，亦會陰損及陽，陽虛更顯，證型也隨之變化。故今后應(yīng)進(jìn)行更長周期及大樣本的多中心研究，以便更客觀評價該病激素治療和序貫減量過程的中醫(yī)證候變化規(guī)律，及時調(diào)整適宜新證型的中醫(yī)方藥，從而達(dá)到增效減毒，促進(jìn)視功能改善，減少視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)的目的。