家族性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病2例

康婷婷 ，孫艷紅 ，海涵 ，陳欣 ，王露露 ，韋企平 ，夏燕婷

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）臨床少見，以家族形式發(fā)病且首發(fā)癥狀不同的NMOSD病例則更罕見，現(xiàn)將北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院眼科診治視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病2例報告如下。

1 臨床資料

病例1，患者王某，女，30歲，主因“右眼球轉動痛伴視物模糊1周，加重3 d”于2017年9月25日就診于我院?；颊?周前出現(xiàn)右眼眼球轉動痛伴視物模糊，伴眼眶痛、偏頭痛，無麻木感，就診于當?shù)蒯t(yī)院，未予特殊處理，3 d前癥狀加重，眼科檢查，視力：右眼0.02，矯正不提高；左眼1.0；右眼對光反射遲緩，RAPD（+）；余眼前節(jié)檢查未見異常；眼底：右眼視盤邊界欠清，色淡紅，C/D=0.3，黃斑中心凹反光不清。 眼壓：右眼 16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼14 mm Hg。家族史：患者弟弟有視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病史。眼科OCT:右眼RNFL（視神經(jīng)纖維層）平均厚度161.24 μm。眼眶 MRI（增強）：右側視神經(jīng)未見明顯腫脹、增粗，視神經(jīng)眶內段可見條片狀長T1長T2信號影，增強掃描呈明顯較均勻強化 （圖1A）；頭顱、頸椎、胸椎MRI未見明顯異常；視野（圖1B）：與生理盲點相連的環(huán)形視野缺損遺留鼻側；MS：6.6 dB，MD:21.7 dB。 血清 NMO-IgG：陽性；腦脊液NMO-IgG：陽性；MOG（血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白）抗體、寡克隆區(qū)帶：陰性；抗核抗體譜及自身抗體譜、類風濕因子，C反應蛋白未見異常。舌淡，苔薄白，脈弦細；西醫(yī)診斷：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。恢嗅t(yī)診斷：右眼目系暴盲?。ǜ斡魵鉁C）。

治療過程：予甲潑尼龍1 g靜滴，每日一次，連續(xù) 3 d；500 mg 靜滴 3 d，250 mg 靜滴 3 d，后改為甲潑尼龍片40 mg，每日1次頓服，之后長期口服小劑量序貫減量；腦脊液檢查回報陽性后予嗎替麥考酚酯0.5 g，每日2次，口服；輔以改善循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)及補鈣，補鉀，保護胃黏膜等支持治療。中醫(yī)治療：中藥以增液地黃湯加減(熟地黃15 g、生地黃10 g、玄參 15 g、山茱萸 15 g、山藥 15 g、麥冬 10 g、澤瀉15 g、牡丹皮 15 g、茯苓 15 g、細辛 6 g、鎖陽 10 g、淫羊藿10 g、全蝎3 g)，針灸以通經(jīng)脈，調氣血，益精明目為治則，取穴以韋氏三聯(lián)九針為主，具體用穴：睛明、承泣、絲竹空（透魚腰）、陽白（透攢竹）、風池、足三里、太沖等。經(jīng)治療3周后，病人視力右眼1.0，無眼球轉動痛，偶有眼眶痛及頭痛，右眼對光反射可。眼底：右眼視盤邊界清，色淡紅，余同前。視野缺損度較入院時減少，近1年隨訪視野缺損未加重（圖 1C、1D），病情未復發(fā)。

病例2，病例1患者弟弟，29歲，2013年4月28日因下肢麻木乏力，走路困難，排尿排便困難。頭顱MRI：橋腦左側、中腦大腦腳兩側、第三腦室兩旁、左顳葉內側、兩側丘腦兩側腦室旁、胼胝體、兩側額葉皮層下可見多發(fā)斑點狀、斑片狀異常信號T1WI呈低信號，T2WI/FLAIR呈高信號。頸椎MRI：C2-T4水平脊髓內條片狀異常信號；胸椎MRI:T1-8水平脊髓內條片狀異常信號，無強化，炎性或脫髓鞘性病變可能性大；腦脊液檢查：白細胞計數(shù)31×106/L，葡萄糖 44 mg/dl，蛋白 50 mg/dl，血清 AQP4-IgG：陽性。西醫(yī)診斷：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，給予甲強龍沖擊治療，營養(yǎng)神經(jīng)治療后好轉出院，2013年5月10日出院后共復發(fā)2次脊髓炎，1次視神經(jīng)炎，均用激素沖擊治療后好轉出院。其中第2次復發(fā)為首次發(fā)作視神經(jīng)炎，2 d后左眼視力下降至無光感，視神經(jīng)炎發(fā)作后開始服用免疫抑制劑，1年后自行停免疫抑制劑。本次入院2 d前勞累后出現(xiàn)右眼脹疼，伴下方視物遮擋，無頭痛、眼紅、無口角歪斜、言語不清，無肢體麻木及活動障礙。眼科檢查，視力：右眼 1.2，左眼 無光感。右眼直接對光反射存在，眼前節(jié)檢查未見異常。眼底：右眼視乳頭邊界欠清，色淡紅，C/D=0.3，左眼視乳頭邊界欠清，色蒼白，C/D=0.8，黃斑區(qū)中心凹光反射欠清。眼壓：右眼19.2 mm Hg，左眼16.1 mm Hg。眼眶MRI:左側視神經(jīng)眶內段變細，增強掃描右側視神經(jīng)可見線狀強化 （圖2A）。眼科OCT:雙眼 RNFL 平均厚度，右眼 101 μm，左眼 57 μm；視野（圖2B）：右眼視野下方神經(jīng)束樣缺損；視覺誘發(fā)電位（PVEP）:右眼 P100潛時大致正常，振幅降低。西醫(yī)診斷：右眼視神經(jīng)炎（視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病），中醫(yī)診斷：目系暴盲?。ǜ文I陰虛證）。

治療：甲潑尼龍1 g靜脈滴注，每日1次，連用4 d；500 mg×3 d；250 mg×3 d； 后改為甲潑尼龍片48 mg口服，每日1次頓服，連用5 d，之后長期口服小劑量序貫減量。同時給予復方樟柳堿注射液雙太陽穴注射，以及補鈣，補鉀，保護胃黏膜等支持治療。中醫(yī)治療：中藥以增液地黃湯加減 （熟地黃15 g、玄參 20 g、山茱萸 10 g、山藥 10 g、麥冬 15 g、牡丹皮 10 g、澤瀉 10 g、茯苓 10 g、柴胡 10 g、白芍10 g、白術 10 g、桂枝 15 g、厚樸 15 g、木香 15 g、杜仲15 g、牛膝20 g、續(xù)斷15 g）。針灸以通經(jīng)脈，調氣血，補益肝腎，益精明目為治則，取穴以韋氏三聯(lián)九針為主，具體用穴同病例1。經(jīng)治療2周后，視力：右眼1.5，左眼無光感，眼部脹疼消失。復查動態(tài)視野（圖2C）,缺損范圍較前減小。出院后繼續(xù)口服中藥及甲潑尼龍片，出院半個月后復查視野接近正常（圖2D），近1年隨訪脊髓炎及視神經(jīng)炎均未復發(fā)。

圖1 病例1患者右眼眼眶磁共振成像（增強）及治療過程視野變化圖。1A入院后 （2017-10-11）右側視神經(jīng)眶內段異常強化（箭頭所示）；1B 入院時（2017-9-25）右眼視野圖，可見與生理盲點相連的環(huán)形視野缺損遺留鼻側；1C治療后（2017-11-06）視野缺損較前明顯縮??；1D隨訪（2018-7-31）視野缺損大致同前。

2 討論

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一組主要由體液免疫參與的抗原抗體介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜系，多有先驅感染史，常在青壯年發(fā)病，女性居多，致殘率高，復發(fā)率高，臨床上主要表現(xiàn)為同時或先后出現(xiàn)的視神經(jīng)炎及縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎癥狀[1]。多數(shù)患者首發(fā)視神經(jīng)炎癥狀，雙眼相繼或同時發(fā)病，視力急劇下降，重者失明，常伴有眼痛和視野缺損；脊髓炎的癥狀特點主要表現(xiàn)為四肢感覺異常、麻木乏力，行走困難，以及尿便障礙等[2]。NMOSD的病因主要與血清中具有高度特異性的自身抗體AQP4-IgG有關[3]。本文兩例患者均符合AQP4-IgG陽性的NMOSD的最新國際診斷標準[4]。有研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陰性的患者合并血清MOG-IgG（髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體）陽性較高，且臨床表現(xiàn)較輕，復發(fā)不頻繁[1]。

圖2 病例2患者右眼眼眶磁共振成像（增強）及治療過程視野變化圖。2A右眼眼眶磁共振成像（2017-11-27），右側視神經(jīng)線狀強化，左側視神經(jīng)萎縮變細（箭頭所示）。2B 入院時（2017-11-17）右眼視野圖，可見右眼下半象限視野缺損。2C 治療后（2017-11-20）視野缺損較前明顯縮小。2D 出院后（2017-12-12）隨訪視野基本恢復正常。

NMOSD的全球發(fā)病率約為1～5人/10萬人/年，但非白種人較白種人易感，這種因種族差異導致的患病率的不同，提示NMOSD的發(fā)病因素可能與遺傳相關。近年國內外對NMOSD的遺傳易感基因進行大量研究，發(fā)現(xiàn)主要與人類白細胞抗原（HLA）基因，AQP4基因，AQP4抗體生成基因等相關，但與發(fā)病關系最密切的基因尚無定論。McAlpine D[5]在1938年報道一對同卵雙胞胎姐妹，分別在24歲和26歲發(fā)病，其中1例18個月復發(fā)1次，另一例26個月復發(fā)2次；Ch’ien LT等[6]在 1982年報道了兩姐妹，分別在3歲和2歲9個月發(fā)??；Yamakawa K[7]等在2000年同樣報道了兩姐妹分別在59歲和62歲發(fā)病；Matiello[8]等2010年報道的4對姐妹首發(fā)年齡分別為29.2歲和28.1歲,28.4歲和26.5歲,33.9歲和32.1歲,40.7歲和25.1歲；Tanaka[9]等2010年報道了日本的一對姐妹首發(fā)年齡分別為25歲和26歲，但姐姐復發(fā)1次，妹妹復發(fā)9次，在首次發(fā)病前她們生活環(huán)境相同，之后妹妹搬去農村，但她們最終殘疾狀況基本相同。通過以上病例我們發(fā)現(xiàn)她們多在青壯年發(fā)病，并且親屬間發(fā)病年齡接近，遺傳因素可能影響發(fā)病年齡，環(huán)境因素不同可能影響復發(fā)頻率。本報道的姐弟首次發(fā)病分別在30歲和25歲，姐姐首發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎為主，隨訪1年未復發(fā)，弟弟以脊髓炎為首發(fā)癥狀，隨訪5年共復發(fā)4次。筆者認為NMOSD的早期診斷及合理激素沖擊輔助中藥針灸治療可能有助于改善視功能，減少復發(fā)次數(shù)，中醫(yī)理論認為激素性大熱，乃“純陽”之品，大劑量沖擊耗傷陰液，患者易出現(xiàn)陰虛火旺癥狀，根據(jù)韋企平教授經(jīng)驗以滋陰清熱，壯水制火為法，運用增液地黃湯加減，可減輕激素副作用，改善視功能[10]；針灸可通經(jīng)脈、調臟腑、和氣血,使五臟六腑之氣血精津皆上注于目精，提高藥效，達藥力所不及；病例2首發(fā)后多次復發(fā)，可能跟其自行停免疫抑制劑有關，但以上推斷仍需進行嚴謹?shù)膶φ諏嶒炦M行驗證。這種家族發(fā)病的NMOSD發(fā)病因素，臨床表型及預后不同的機制尚需進一步擴大樣本量深入研究。