眼底出血性疾病的中西醫(yī)多靶點治療

吳星偉

眼底出血性疾病是指在視網(wǎng)膜、脈絡膜、玻璃體發(fā)生的以出血性病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的眼底疾病，中醫(yī)又稱眼底血證。如果疾病反復發(fā)作，病情不能得到有效控制，將會引發(fā)新生血管、玻璃體積血、新生血管性青光眼以及牽引性視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥而導致盲目。

只有從現(xiàn)代醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學的學科交叉點著手，不斷加強眼科領(lǐng)域?qū)ρ鄣壮鲅约膊〉呐R床實踐與理論研究，才能建立具有中西醫(yī)多靶點治療特色的臨床體系，并在防治理論、方法以及關(guān)鍵技術(shù)上獲得重大的進展與突破。為貫徹落實《國務院關(guān)于扶持和促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的若干意見》，上海市制定了進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃（2014-2016），以提高中西醫(yī)結(jié)合的臨床療效為目標，篩選中西醫(yī)結(jié)合重大疑難疾病，圍繞技術(shù)方法、臨床路徑、服務流程、醫(yī)療成本控制等重點內(nèi)容，開展中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢病種的聯(lián)合攻關(guān)，以建設(shè)臨床療效確切且優(yōu)勢明顯的中西醫(yī)結(jié)合臨床防治中心。

以國醫(yī)大師唐由之為顧問，上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院眼科中心牽頭的10家三級醫(yī)院被批準并順利完成了申報項目 《眼底出血性疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床體系研究》。該項目以現(xiàn)代檢測技術(shù)平臺為依托，結(jié)合循證醫(yī)學、衛(wèi)生經(jīng)濟學等臨床評價方法對眼底出血性疾病進行了大樣本的隨機對照多中心臨床試驗研究。本文將結(jié)合該項目部分研究結(jié)果對于眼底出血性疾病的治療現(xiàn)狀與前景進行綜合性評述。

1 眼底出血性疾病的治療現(xiàn)狀與問題

現(xiàn)代醫(yī)學認為：眼底出血性疾病在發(fā)病過程中的基本病理改變是眼底組織細胞缺血與免疫學因素，其共同作用的結(jié)果將引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的上調(diào)，從而誘導了脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV)、視網(wǎng)膜新生血管的形成以及黃斑水腫的發(fā)生[1]。2006年，美國食品藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）首先批準雷珠單抗（Ranibizumab）作為年齡相關(guān)性黃斑變性（age related macular degeneration,AMD）的治療藥物，從而開辟了抗VEGF藥物治療眼底出血性疾病的新紀元。眼科醫(yī)師通過在臨床上眼內(nèi)注射抗VEGF藥物，可以下調(diào)VEGF，消除新生血管及促進黃斑水腫的有效吸收。特別是對于視網(wǎng)膜與脈絡膜的新生血管病變，以往以激光及光動力治療（photodynamic therapy,PDT）作為主流的治療方法已逐漸被抗VEGF藥物所取代。目前，國內(nèi)外眼科的主流指南普遍推崇抗VEGF治療（圖1）可作為對糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）及新生血管性黃斑病變（neovascular macular degeneration,n-MD）等疾病的診療方案[2]。

盡管抗VEGF藥物治療在臨床應用中可以有效控制眼底出血病情、提高治療效果，但亦有其缺陷與不足。譬如：①該治療不能直接對瘀血進行吸收，可能導致視網(wǎng)膜組織纖維化而引起繼發(fā)性視功能減退；②不能從上游根本抑制VEGF的反復上調(diào)，從而可能導致新生血管與水腫的反復發(fā)作，而使病情每況愈下；③長期施行抗VEGF藥物的眼內(nèi)注射治療，也存在發(fā)生眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥的風險；④抗VEGF藥物價格昂貴，長期治療將導致患者家庭與社會的嚴重經(jīng)濟負擔。

圖1 眼底出血性疾病的國際臨床指南與共識

2 眼底出血性疾病的中西醫(yī)結(jié)合論治

眼底出血性疾病在中醫(yī)眼科又可稱為 “視瞻昏渺”“云霧移睛”“視直如曲”及“暴盲”。長久以來，祖國醫(yī)學對其積累了豐富的臨床經(jīng)驗與理論，《血證論》載：“治血不治火，火終亢而不能生血”?！毒霸廊珪るs證謨·血證》認為：“血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，皆當以調(diào)氣為先”“血有澀者，宜利之”。結(jié)合“實則泄之，虛則補之”原則，眼內(nèi)出血在調(diào)整臟腑功能的同時，應治氣、治火、治瘀。唐宗?！堆C論》以“止血，消瘀、寧血、補虛”為四大法則。治血四法多將眼內(nèi)出血分3期治療，強調(diào)治血必先寧血降氣，引血歸經(jīng)，后期宜滋養(yǎng)陰血，以收全功。該理論集歷代醫(yī)家之所長，補唐以后之不及，實為通治血證之大綱。

陸南山先生20世紀30年代于上海最先借助裂隙燈與眼底鏡擴大了中醫(yī)望診，得以窺見眼底各種組織及其不同病變的形態(tài)，并籍此將四診八綱運用在眼底病的診治，開辟了中西醫(yī)結(jié)合眼科的先河。病證結(jié)合是當前中醫(yī)眼科的主要臨證模式，可概括為二重診斷，協(xié)同治療，即西醫(yī)診病，中醫(yī)辨證。協(xié)同治療指中醫(yī)辨證論治為主，針對主要的臨床問題，明確中醫(yī)藥作用靶點，根據(jù)治療需要發(fā)揮中西醫(yī)所長，從而提高臨床療效[3]。通過充分應用眼底鏡、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光造影 (fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、脈絡膜血管造影（Indocyanine green choroid angiography，ICGA）及視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram，ERG）等現(xiàn)代醫(yī)學檢測技術(shù)，獲得眼底組織細胞的形態(tài)與功能學性指標，再將其與眼底局部的氣、血、津、液、精、脈絡的變化相關(guān)聯(lián)，就可加強中醫(yī)辨證論治的客觀性，并為進一部實施精準的靶向治療提供科學依據(jù)[4]。譬如：眼底出血鮮紅色者，應為發(fā)病初期，治宜涼血止血；出血為暗紅色者，為瘀血期，宜活血化瘀；出血為鮮紅及暗紅兼雜色者，應為反復出血，治宜寧血止血，并注意理氣降逆和祛瘀化痰；如脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮或出現(xiàn)毛細血管無灌注區(qū)，則為病變后期，宜益氣養(yǎng)血，化痰剔絡；如視網(wǎng)膜滲出較多或出現(xiàn)黃斑水腫并發(fā)癥，乃為血病致水病，治宜活血化瘀兼利水消腫，可予四物湯加五苓散加減，或聯(lián)合抗VEGF藥物加強利水消腫之作用；如視網(wǎng)膜下方出血，熒光血管造影有滲漏，則為CNV形成，即為“久病入絡”或“敗絡叢生”之惡證，則應在祛瘀通絡的基礎(chǔ)上注意補虛，增加益氣養(yǎng)血藥如補陽還五湯，從而可實現(xiàn)聯(lián)合抗VEGF藥物的中西醫(yī)靶向治療。

3 糖尿病視網(wǎng)膜病變的中西醫(yī)多靶點治療

糖尿病視網(wǎng)膜（DR）是致盲率最高的視網(wǎng)膜血管疾病。一項Meta分析[5]納入全球35項研究的22896例患者，表明DR的患病率為糖尿病的34.6%，增殖性病變?yōu)?.96%，糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME)為 6.81%，中國大陸糖尿病人群的患病率為29.2%，臺灣地區(qū)的患病率為35%。糖尿病史10年患者的DR患病率為50%，20年以上者幾乎為100%。雙目失明者占1.1%，低視力者則為10%。目前DR的激光治療可以通過封閉無灌注區(qū)，重建供氧平衡，而改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)。但激光并不能從病因上解決微血管病變，而且可能會破壞內(nèi)層毛細血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)及損傷神經(jīng)組織。后極部格柵樣激光雖可促進DME的吸收，但也會影響視功能的預后?？筕EGF藥物雖可降低血管通透性，減輕黃斑水腫并抑制其復發(fā)，但反復注射將增加眼內(nèi)炎及視網(wǎng)膜纖維化發(fā)生的風險。

近年來借助FFA、ERG等眼科檢查技術(shù)，結(jié)合血流變、微循環(huán)、血液生化等檢測指標，發(fā)現(xiàn)“血瘀”在DR的發(fā)病機理中具有重要的作用，認為其病因病機：腎虛是根，陰虛是本，血瘀為標，故在治療中應以“滋腎活血”作為基本原則。有報告[6]應用益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方與羥苯磺酸鈣膠囊對氣陰兩虛、脈絡瘀阻證的輕、中度非增殖性DR患者進行了3個月的治療與觀察，與中醫(yī)、西醫(yī)組患者進行統(tǒng)計學對照分析，中西醫(yī)結(jié)合治療組在最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA）、眼底表現(xiàn)、黃斑中心凹厚度（macular central retinal thickness，CRT）、圖形視網(wǎng)膜電圖與視覺誘發(fā)電位的潛伏期與振幅的改善均較治療前有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

DME是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，其發(fā)病因素包括全身和局部危險性因素，可能會改變血-視網(wǎng)膜屏障，使蛋白質(zhì)和液體滲漏到黃斑而導致水腫。已有應用益氣聰明湯、益氣活血利濕湯及通絡駐景丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗和激光對DME的臨床治療與研究獲得明確療效[7]。課題組將90例非增生性DR患者隨機分為3組，中醫(yī)治療組參照中醫(yī)眼科常見病診療指南采用辨證分型論治[8]：①陰虛燥熱型：治以滋陰潤燥，白虎湯加人參湯；②氣陰兩虛型：治以益氣養(yǎng)陰，生脈散合杞菊地黃丸；③脾腎兩虛型：溫陽益氣，利水消腫，金匱腎氣湯加減。西醫(yī)治療組藥用羥苯磺酸鈣，中西醫(yī)結(jié)合組則在西藥基礎(chǔ)上配合辨證論治。經(jīng)過6個月治療，中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率為86%，明顯高于西藥組的57%和中藥組的60%（均P＜0.05）；治療后中西醫(yī)結(jié)合組的BCVA、CRT改善及視功能的恢復明顯優(yōu)于西藥組和中藥組（均P＜0.05）；治療后中西醫(yī)結(jié)合組的中醫(yī)癥狀積分下降較西醫(yī)組和中醫(yī)組明顯 （均P＜0.05）[9]。采用以上中醫(yī)辨證分型及檢測方法對60例DR患者分組進行了中醫(yī)藥、激光光凝及兩者聯(lián)合的療效分析。激光組患者均采用全視網(wǎng)膜光凝，有DME者先行黃斑區(qū)格柵光凝治療。中西醫(yī)結(jié)合治療組的總有效率為86.7%，明顯高于對照組的60.0%（P＜0.05）；治療后的 BCVA 改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療后的CRT改善明顯優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。治療組的血糖、血液流變學及中醫(yī)癥狀積分亦較對照組有明顯改善（P＜0.05）[10]。

以上研究表明：中西醫(yī)多靶點治療不僅可以減輕黃斑局部水腫、改善視力，還可以有效改善整體的視網(wǎng)膜微血管病變，促進出血、滲出等病理產(chǎn)物的吸收，有效防止病情復發(fā)，減少眼內(nèi)注射次數(shù)，降低治療費用及并發(fā)癥風險，值得推廣應用。此外，炎癥因子通路學說在DR的發(fā)病作用日益受到關(guān)注。促炎因子和其他炎性介質(zhì)可引起DR發(fā)生持續(xù)的慢性低度炎性反應，與視網(wǎng)膜水腫和血管功能障礙密切相關(guān)。益氣養(yǎng)陰中藥組分中廣泛含有免疫調(diào)節(jié)作用，因此可能對DR的炎性反應靶點產(chǎn)生抑制作用而控制病情。

4 視網(wǎng)膜靜脈阻塞的中西醫(yī)多靶點論治

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是僅次于DR的第2位致盲性視網(wǎng)膜血管疾病，多發(fā)于50歲以上的患者，有流行病調(diào)查顯示發(fā)病率為1%～2%，70歲以上發(fā)病率更高。黃斑水腫發(fā)生率可達到19%～65%，視網(wǎng)膜、視盤新生血管、玻璃體出血與新生血管性青光眼也是本病常見的并發(fā)癥[11]。

RVO常導致視網(wǎng)膜局部無灌注，繼發(fā)黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管形成、玻璃體積血及新生血管青光眼等并發(fā)癥。其中黃斑水腫是導致視力下降的主要原因。國際臨床試驗研究認為，全視網(wǎng)膜光凝雖可消退已形成的虹膜新生血管，但卻無預防作用，故不能做常規(guī)治療。格柵樣光凝雖能改善黃斑水腫，但對中心視力并無幫助，且僅對低于20/40的患者才具有臨床意義。傲迪適（Ozurdex）為美國Allergan公司研發(fā)的新型生物降解緩釋劑，含地塞米松0.7 mg，2009年美國FDA批準其用于RVO黃斑水腫的治療。一項對1256例患者的研究表明[11]：傲迪適在玻璃體腔內(nèi)抑制黃斑水腫的作用可維持3～6個月。但在治療中可能引發(fā)較高比率的高眼壓與白內(nèi)障并發(fā)癥。

2010年美國FDA批準了雷珠單抗用于RVO黃斑水腫的治療，但治療所存在的主要問題是患者對藥物注射依賴性較強，因此建議對于CRVO患者采取6+PRN的球內(nèi)注射方式。英國皇家眼科學院對RVO治療指南則推薦了3+PRN的治療方式，若3個月治療后視力無提高，則需要6+PRN的注射方式。然而，反復多次的眼內(nèi)注射可能會影響視功能預后。

中醫(yī)眼科認為血瘀、血虛、痰瘀是RVO的其主要證候，與情志內(nèi)傷、肝腎陰虧等因素有關(guān)。多種原因可導致眼底脈道瘀阻、損傷所致血溢脈外。眼底氣血瘀滯、水濕凝聚，而導致黃斑水腫與滲出。根據(jù)《血證論》中“凡血證，總以去瘀為要”的治療原則，多采取活血化瘀的方法。唐由之國醫(yī)大師對RVO以活血化瘀、理氣通絡為治則，在臨床上取得較佳療效。近年來，應用中西醫(yī)結(jié)合方法治療RVO及所并發(fā)的黃斑水腫產(chǎn)生了重要的臨床意義[12]。課題組將辨證為“氣虛血瘀證”的120例RVO患者分為中醫(yī)組（參杞網(wǎng)膜顆粒）、西醫(yī)組（胰激肽原酶腸溶片）與中西醫(yī)結(jié)合組。治療觀察6個月，結(jié)果表明：中西醫(yī)結(jié)合組在治療前后的BCVA、ERG及視網(wǎng)膜出血區(qū)面積的改善具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對于ME患者，西醫(yī)組應用抗VEGF治療，中西醫(yī)結(jié)合組應用中藥聯(lián)合抗VEGF治療，觀察3個月的結(jié)果表明:中西醫(yī)結(jié)合組在治療前后的BCVA、CRT、ERG及黃斑滲漏情況的改善具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。對于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴發(fā)黃斑水腫的79例患者進行了單獨應用雷珠單抗與聯(lián)合丹參注射液治療的比較，隨訪3個月和6個月，中西醫(yī)結(jié)合組的BCVA、CRT改善明顯高于西醫(yī)對照組（P＜0.05），平均眼內(nèi)注射次數(shù)較對照組明顯減少（P＜0.05）[13]。

國際臨床指南為RVO治療所推薦的抗VEGF與糖皮質(zhì)激素藥物只是針對本病所伴發(fā)的黃斑水腫，并不能同時解決本病所產(chǎn)生的多種病理改變。譬如：出血得不到盡快吸收，不僅會導致視網(wǎng)膜纖維化而損害視功能；也可加重組織細胞的缺血狀態(tài)，導致VEGF反復上調(diào)，水腫持續(xù)反跳。因此，促進視網(wǎng)膜出血的有效吸收及改善其循環(huán)狀態(tài)，應該是RVO成功治療的重要舉措。事實上，黃斑水腫僅僅是RVO所引起的所有病理靶點中的一個，只有采用針對RVO所有病理靶點的治療，才能獲得滿意的治療效果。

5 新生血管性黃斑病變的中西醫(yī)多靶點治療

在新生血管性黃斑病變（n-MD）中，80%～90%的嚴重中心視力下降是由于CNV所引起的。年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是導致不可逆眼盲的主要原因，占所有致盲性眼病的8.7%。其發(fā)病率在50～65歲為1.7%～7%，65～74歲為 14.4%～24%，75歲以上者可高達40%～44.4%。其中因發(fā)生n-MD的致盲率達到5.1%。而作為一個近視眼大國，中國近視眼人口總數(shù)已超過3億。高度近視眼黃斑變性（myopia macular degeneration，m-MD）的發(fā)病率也達到1%，其中致盲率可高達26.9%，為世人所矚目。自2006年美國FDA批準雷珠單抗作為n-MD的第一個治療藥物，對于CNV治療的有效性已被大樣本、多中心的隨機臨床試驗所證實，并在臨床上得到了廣泛的應用[1]。

唐由之認為AMD屬“本標虛實”“虛實夾雜”之證。早期以臟腑精氣虛衰為主，隨病程進展逐漸出現(xiàn)痰濁、瘀血，形成本虛標實、虛實夾雜的證候；臟腑辨證主要涉及肝、脾、腎三臟；痰濁、瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。目為上位，汲取五臟六腑之精華濡養(yǎng)，當年老體衰，人體功能減退，腎之精氣漸虧，不能充分推動清陽順利上升，濁陰不能順利下降排出，致眼部血行不暢、瘀血內(nèi)阻，則必然出現(xiàn)各類眼底病變，如黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脈絡膜新生血管、出血、水腫、滲出、瘢痕機化等本標虛實之病理改變。在病變整個過程中的治則應以涼血化瘀治其標，養(yǎng)精固腎治其本。對于n-MD的遣方用藥，治以涼血化瘀、益精通絡明目。大多數(shù)患者可以穩(wěn)定病情、改善視功能，有效率在85%以上[14]。

應用中西醫(yī)結(jié)合對n-MD的治療已有一些成功的報告[15]。陳達夫在《中醫(yī)六經(jīng)法要》中指出：黃斑CNV的發(fā)生與各種原因所致的絡傷出血有關(guān)，治宜涼血止血。在此理論指導下，對中醫(yī)辨證為絡傷出血證的n-MD患者采用生蒲黃湯聯(lián)合雷珠單抗治療觀察，結(jié)果表明此項中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高患者的視功能與臨床療效，有效減輕黃斑水腫。課題組將中醫(yī)辨證為肝腎不足、氣血失調(diào)證的w-AMD與m-MD各120例患者納入研究。中醫(yī)組采用補肝益腎、生精養(yǎng)血的靈杞黃斑顆粒；西醫(yī)組應用雷珠單抗0.5 mg眼內(nèi)注射。臨床治療觀察3個月，結(jié)果表明：中、西藥組患者在治療前后的BCVA、CRT、ERG及黃斑區(qū)滲漏的改善具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在中西醫(yī)結(jié)合治療組的形態(tài)與功能性改善具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），眼內(nèi)注射的平均次數(shù)也有明顯減少。

當今各國政府與醫(yī)學界對于AMD的防治十分重視，英國前首相布萊爾2006年特別強調(diào)：對于AMD創(chuàng)新產(chǎn)生的巨大經(jīng)濟效益將是史無前例的。由此可見，AMD的防治意義重大，已成為全世界面臨的重大衛(wèi)生健康與經(jīng)濟任務。我們的臨床經(jīng)驗是：較之于DR與RVO，n-MD的發(fā)病區(qū)域更小，VEGF上調(diào)的過程也更易得到控制。針對病情給予中西醫(yī)靶向治療，可以獲得最大的治療時效，為人類的視覺健康與防盲治盲做出貢獻。

6 小結(jié)

隨著老齡化社會的到來，人口平均壽命的增長，糖尿病、高血壓病、高血脂癥等引起的全身系統(tǒng)性疾病有逐年增加趨勢，其發(fā)病率與致盲率仍在不斷增高。因此，如何尋求對眼底出血性疾病的有效治療方法已成為眼科領(lǐng)域共同努力的目標。中醫(yī)治療從“本”入手，西醫(yī)治療從“標”入手，而中西醫(yī)結(jié)合治療可將“標本兼治”融為一體。臨床實踐充分表明，中醫(yī)與西醫(yī)對眼底出血性疾病的治療各有其特點。如能取長補短，療效將會更佳。采用優(yōu)勢互補的中西醫(yī)多靶點治療方案，才能真正實現(xiàn)對本病的精準醫(yī)學治療，應是目前防治工作的最佳理念與措施。回首過去，展望未來：眼底出血性疾病的中西醫(yī)多靶點治療時代來到了，讓我們共同努力，克服頑疾！