內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心臟代謝異常中的作用研究

林余標(biāo) 郭潤(rùn)民 梁偉鈞

【摘要】 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，以高血糖、高血脂為特征的代謝紊亂綜合征。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，心血管并發(fā)癥已成為糖尿病患者死亡的主要原因。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者70%以上死于心血管系統(tǒng)疾病，是非糖尿病人群心血管系統(tǒng)疾病病死率的2～3倍。糖尿病性心臟?。╠iabetic cardiopathy，DC）是指糖尿病患者在糖、脂肪等代謝紊亂基礎(chǔ)上所繼發(fā)的心血管疾病，包括微血管病變、心肌病和心臟自主神經(jīng)功能紊亂所引起的心律失常及心功能異常。由于越來(lái)越多的證據(jù)表明慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）與糖尿病性心臟病有關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心臟代謝異常中發(fā)揮了重要作用。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病心臟代謝; 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

【Abstract】 Diabetes mellitus（DM）is a metabolic disorder syndrome characterized by absolute or relatively insufficient insulin secretion and characterized by high blood glucose and hyperlipidemia.In recent years，the incidence of diabetes is increasing year by year，and cardiovascular complications have become the main cause of death of diabetes patients.Epidemiological studies have found that more than 70% of diabetic patients die from cardiovascular diseases，and the mortality rate of cardiovascular diseases in non-diabetic people is 2-3 times. diabetic cardiopathy（DC）refers to the diabetic patients in sugar，fat and other metabolic disorders based on the secondary cardioascular disease，including microvascular disease，cardiomyopathy，and cardiac arrhythmia caused by autonomic nerve dysfunction and abnormal cardiac function.Due to a growing body of evidence indicates that chronic endoplasmic reticulum stress（ER stress）related to diabetic heart disease，endoplasmic reticulum stress plays an important role in diabetic heart metabolic abnormalities.

【Key words】 Diabetic heart metabolism; Endoplasmic reticulum stress

First-authors address：Guangdong Medical University，Guangzhou 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.042

近年來(lái)，糖尿病患病群體隨人們生活水平和生活質(zhì)量的提高而明顯變大。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，死于糖尿病心血管并發(fā)癥的人數(shù)占多數(shù)，心臟重構(gòu)是其常見心血管并發(fā)癥之一。心臟是機(jī)體血液循環(huán)的動(dòng)力泵，對(duì)能量需求和消耗都比較大，能夠通過多種途徑獲取ATP以完成其機(jī)械功能。在心臟所消耗的能量當(dāng)中，由脂肪酸β氧化途徑獲取的能量占大部分，同時(shí)也可以利用葡萄糖和酮體等進(jìn)行氧化供能。糖尿病時(shí)，心臟重構(gòu)和心功能下降與心肌細(xì)胞能量代謝障礙緊密關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病環(huán)境下，在心臟重構(gòu)發(fā)生前，心肌細(xì)胞較早表現(xiàn)為脂肪酸代謝異常，由其所引起的脂質(zhì)蓄積、慢性炎癥和有害代謝副產(chǎn)物活性氧類（reactive oxygen species，ROS）增加等可能通過引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等促進(jìn)機(jī)體心臟重構(gòu)的發(fā)生，因此，為逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的發(fā)生，可考慮通過糾正脂肪酸的異常代謝。

1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常

在生理情況下，通過脂肪酸的β氧化獲得的能量占心肌細(xì)胞總能量的絕大部分[1]，葡萄糖的有氧氧化供能僅占少部分。當(dāng)機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，如代謝底物的濃度、相關(guān)激素的水平、氧供應(yīng)等，心肌細(xì)胞可進(jìn)行一定程度自我調(diào)節(jié)，如通過提高各種能量物質(zhì)的代謝率以減少對(duì)心肌細(xì)胞能量需要的影響，若心肌細(xì)胞能量代謝譜發(fā)生持久的改變，將進(jìn)一步加劇心功能的惡化和導(dǎo)致心臟重構(gòu)的發(fā)生。

脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT），又名CD36，是體內(nèi)脂肪酸分解代謝中比較重要的酶。生理情況下，CD36分布于細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜上，脂肪酸由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于胞膜上的CD36[2]。肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1b（carnitine palmitoyltransferase-1b，CPT-1b）是脂肪酸分解代謝中另一個(gè)關(guān)鍵酶，線粒體外膜是其關(guān)鍵位點(diǎn)，脂肪酸由胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴該酶，是脂肪酸β氧化過程中重要的限速酶[3]。糖尿病患者由于存在葡萄糖利用障礙，胞質(zhì)內(nèi)的CD36可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，胞膜上的CD36明顯升高，相應(yīng)的進(jìn)入胞內(nèi)的脂肪酸會(huì)明顯增多[4-5];有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上調(diào)CPT-1b的表達(dá)水平，能夠促使更多的脂肪酸進(jìn)入線粒體，參與胞內(nèi)的脂肪酸β氧化[3，6];此外，脂肪酸的氧化率會(huì)隨著細(xì)胞對(duì)脂肪酸攝取增加而提高[7]。進(jìn)而，脂肪酸的β氧化將逐漸成為心肌細(xì)胞的主要獲能方式。但是，在這一過程中，脂肪酸的攝取遠(yuǎn)超過細(xì)胞對(duì)脂肪酸的利用，進(jìn)而導(dǎo)致過多的脂質(zhì)在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，引起心肌細(xì)胞脂毒性[8]。心肌細(xì)胞能量代謝的改變與心臟重構(gòu)緊密關(guān)聯(lián)，因此，通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的能量代謝，有可能會(huì)逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和改善心功能。

Yang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)肌球蛋白重鏈-過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptorα，PPARα）小鼠（一種PPARα在心臟過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因老鼠，已發(fā)生心臟重構(gòu)）的CD36表達(dá)，糖尿病所引起的心臟重構(gòu)會(huì)隨著脂肪酸的攝取減少而受到抑制。

2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

2.1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胞內(nèi)重要細(xì)胞器之一，生理?xiàng)l件下，是機(jī)體蛋白質(zhì)合成、加工以及許多脂質(zhì)合成的場(chǎng)所，對(duì)胞內(nèi)Ca2+水平及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)等具有調(diào)控作用[10]。在某些病理?xiàng)l件下（如缺血、氧化應(yīng)激等有害因素）可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)功能紊亂，使蛋白質(zhì)合成以及加工發(fā)生異常，進(jìn)而堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，同時(shí)伴有Ca2+平衡紊亂，把此過程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)有害刺激超過細(xì)胞所承受的范圍，細(xì)胞將通過C/EBP同源蛋白、胱天蛋白酶12蛋白和C-Jun氨基末端激酶這三條途徑去啟動(dòng)自身胞凋亡程序[11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，分子監(jiān)控蛋白及富含Ca2+的胞內(nèi)環(huán)境等多種因素參與對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的調(diào)節(jié)[12]。機(jī)體會(huì)在某些病理情況下啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以緩解自身功能的紊亂，如缺氧、氧化應(yīng)激或Ca2+平衡紊亂等，把該過程稱作未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）[13]。

在糖尿病患者體內(nèi)，有害代謝副產(chǎn)物ROS會(huì)隨著脂肪酸β氧化的增加而增加，進(jìn)而介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激甚至細(xì)胞發(fā)生凋亡。Frustaci等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ROS含量在糖尿病心肌病患者的心肌細(xì)胞中是明顯增加的。ATP的合成受到ROS引起的氧化應(yīng)激影響，從而對(duì)心肌造成毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，上述改變可通過加用ROS抑制劑進(jìn)行逆轉(zhuǎn)[15]。對(duì)糖尿病患者來(lái)說，心臟重構(gòu)的發(fā)生與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋亡密不可分。

2.2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對(duì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控的影響 生理?xiàng)l件下，Ca2+水平高低與心肌細(xì)胞的收縮及舒張緊密相關(guān)。心肌細(xì)胞在收縮時(shí)，胞內(nèi)Ca2+水平是升高的，在舒張時(shí)，胞內(nèi)Ca2+水平是降低的。Ca2+濃度的調(diào)控需要離子通道及離子泵協(xié)助，如胞內(nèi)的Ryanodine受體2型通道、Na+-Ca2+交換體、Ca2+泵等。研究發(fā)現(xiàn)，這些離子通道和離子泵在Ca2+的濃度調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用[16]。在心肌收縮與舒張過程中，Ca2+濃度的改變起到至關(guān)重要的作用，若其出現(xiàn)問題，可引起心臟重構(gòu)和心功能的惡化[17-18]。此外，心肌的點(diǎn)興奮性也受到Ca2+的控制[19]。心肌舒張功能障礙是糖尿病心臟重構(gòu)的早期表現(xiàn)，可能與心肌細(xì)胞脂肪酸代謝增加有關(guān)，心肌細(xì)胞出現(xiàn)能量代謝障礙，這些離子通道和離子泵可利用的ATP減少，功能受損，胞內(nèi)存儲(chǔ)過多Ca2+，舒張功能受到影響。再者，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)過多的脂肪酸堆積，胞膜上Ca2+通道被激活，過多Ca2+由胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，出現(xiàn)Ca2+超載，加重Ca2+泵的工作負(fù)荷，嚴(yán)重影響心臟的機(jī)械功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭家兔的心室肌細(xì)胞中有大量的脂質(zhì)堆積，胞內(nèi)Ca2+泵表達(dá)水平、活性受到影響，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟舒縮功能障礙[20]，提示心臟的舒縮功能與脂肪酸代謝異常引起的Ca2+水平是緊密相關(guān)的。

2.3 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 與其他組織不同的是，成年心臟中的心肌細(xì)胞優(yōu)先使用脂肪酸來(lái)滿足它們的高能量需求，這表明了心臟中脂質(zhì)代謝的重要性。另一方面，心肌TG的積累往往與心功能受損有關(guān)。在有壓力的心臟中觀察到細(xì)胞內(nèi)TG的積累，這被認(rèn)為是導(dǎo)致心力衰竭的心臟脂毒性的一個(gè)標(biāo)志。值得注意的是，特定的心臟狀況，如壓力過載或缺血，會(huì)引起ER應(yīng)激，可能導(dǎo)致應(yīng)激介導(dǎo)的脂質(zhì)積累導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙。最近的研究支持了這一假設(shè)，缺氧/缺血誘導(dǎo)的HL-1心肌細(xì)胞和小鼠心臟脂質(zhì)積累依賴于VLDLR的表達(dá)[21]。在VLDLR/小鼠和用抗VLDLR抗體處理的小鼠發(fā)現(xiàn)缺血誘導(dǎo)的ER應(yīng)激和隨后的小鼠心臟凋亡減少[21]。這些結(jié)果表明，VLDLR誘導(dǎo)的缺血性心臟脂質(zhì)積累通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在另一篇報(bào)告中，豬模型中的心肌缺血增加了細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯水平，進(jìn)而激活了UPR（unfolded protein response，UPR）和ER應(yīng)激，伴有心肌功能障礙。

除了缺血性損傷外，SFAs還能在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的ER應(yīng)激和凋亡。棕櫚酸鹽誘導(dǎo)人源心肌細(xì)胞AC16細(xì)胞的ER應(yīng)激[22]。激動(dòng)劑GW501516在AC16細(xì)胞中激活PPARβ/δ防止棕櫚酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。此外，HFD喂養(yǎng)的PPARβ/δ敲除小鼠顯示ER應(yīng)激，提示PPARβ/δ在ER應(yīng)激介導(dǎo)的脂毒性中起保護(hù)作用[22]。有趣的是，HFD或PPARβ/δ抑制降低了自噬，但PPARβ/δ激動(dòng)劑增加了小鼠心臟自噬，提示PPARβ/δ誘導(dǎo)的自噬有利于SFA所介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂毒性。棕櫚酸還通過抑制脂肪酸作為脂質(zhì)體中TG的一種較有害的形式而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所介導(dǎo)的脂毒性[23]。當(dāng)PPARγ或?；o酶A合成酶誘導(dǎo)人心肌細(xì)胞中性脂質(zhì)貯存時(shí)，棕櫚酸處理后ER應(yīng)激標(biāo)記基因的表達(dá)水平顯著降低。所有這些結(jié)果表明，ER應(yīng)激是造成心臟脂毒性的潛在因素之一。

3 脂肪酸代謝異常引起糖尿病心臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機(jī)制

3.1 DsbA-L通路 在小鼠體內(nèi)，DsbA-L一種廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，在脂肪組織中含量最高，反而在肥胖的小鼠和人類的脂肪組織上含量下降，其與脂連素密切相關(guān)。DsbA-L可增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，影響脂連素的分泌。當(dāng)DsbA-L過度表達(dá)時(shí)，為減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以免脂連素水平下降，脂連素則會(huì)發(fā)生多聚化。研究發(fā)現(xiàn)，DsbA-L和脂連素的表達(dá)水平下降時(shí)，CHOP的表達(dá)水平反而上調(diào)，這提示體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激系統(tǒng)被激活。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脂連素表達(dá)水平下降，特別是肥胖患者體內(nèi)，則更容易發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[24]。同時(shí)，在肥胖誘導(dǎo)的脂連素水平下調(diào)過程中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也起到了重要作用，為抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所帶來(lái)的不利影響，可通過提高DsbA-L的表達(dá)水平來(lái)促進(jìn)脂連素的多聚化。

3.2 KDEL通路 KDEL受體是一種可從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶當(dāng)中提取出來(lái)的物質(zhì)，在結(jié)構(gòu)上，其擁有Lys-Asp-Glu-Leu羧基末端系列，參與機(jī)體細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)KDEL受體的突變株中，CHOP的表達(dá)水平上調(diào)，轉(zhuǎn)基因小鼠心功能惡化的程度加快，并且在這些突變株中發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激緊密相關(guān)[25-26]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能出現(xiàn)障礙與KDEL受體相關(guān)，會(huì)引起體內(nèi)未折疊蛋白的蓄積，進(jìn)而介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生，增加擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生率。

糖尿病心臟病是一種涉及多種發(fā)病機(jī)制的疾病，病理生理過程復(fù)雜，眾多因素如代謝紊亂、線粒體功能障礙等都參與了這一過程。近年來(lái)，隨著對(duì)糖尿病心臟代謝紊亂機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深，并且越來(lái)越多的研究表明，ERS是糖尿病心臟代謝紊亂過程中的重要環(huán)節(jié)，因此，研究與開發(fā)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥物將成為治療糖尿病心臟病的一個(gè)新方向。

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（收稿日期：2018-11-12） （本文編輯：張爽）