中藥湯劑內(nèi)服防治放射性口腔黏膜炎的用藥規(guī)律研究

蔣梅，張琦璐，楊麗廷

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

頭頸部腫瘤是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)男性中的發(fā)病率為第6位，死亡率為第7位[1]。放射治療是頭頸部腫瘤的有效治療方式之一，放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-Induced Oral Mucositis，RIOM），RIOM是放療最常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高，降低患者對(duì)治療的耐受程度，同時(shí)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使患者出現(xiàn)咀嚼及吞咽困難，進(jìn)一步影響放療期間的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[2]。目前對(duì)于放射性口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)制尚未明確，主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、口腔分泌腺體損傷、自噬活性增高、T細(xì)胞亞群變化等[3]。針對(duì)放射性口腔黏膜炎尚無(wú)特效治療方法，主要為清潔口腔、抗炎、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充維生素等對(duì)癥治療，其療效并不確切。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體觀，重視發(fā)病內(nèi)因，提倡未病先防。國(guó)醫(yī)大師周岱翰教授于上世紀(jì)70年代提出放射線的中醫(yī)屬性辨證為“邪”、“熱毒”，放射線屬性為火熱[4]。

放射初期，火邪經(jīng)肌膚入侵人體內(nèi)，放射劑量較大時(shí)放射野可出現(xiàn)急性放射性皮炎，皮膚紅腫灼痛甚則糜爛，治宜清熱解毒、清氣透營(yíng)；后期經(jīng)過(guò)多次照射，放射線疊加，表現(xiàn)為熱毒內(nèi)蘊(yùn)，灼傷津液，一派陰虛火旺之象，治宜滋腎育陰、清營(yíng)涼血。以中醫(yī)藥內(nèi)服配合放射治療，可有效減輕放療的不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期后遺癥。已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了中藥內(nèi)服方劑治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的療效，筆者利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析，總結(jié)中藥內(nèi)服防治放射性口腔黏膜炎的用藥組方規(guī)律，為中醫(yī)藥防治頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的臨床運(yùn)用以及進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)），檢索策略為“（鼻咽癌OR頭頸部腫瘤）AND（放療）AND（中藥OR中醫(yī)）AND（口腔）”，檢索方式為主題詞，再按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)人工篩選文獻(xiàn)，從文獻(xiàn)中歸納出治療放射性口腔黏膜炎的中藥方劑處方。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2019年4月30日。

1.2 分析軟件及方法“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供，集關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)算法、頻次統(tǒng)計(jì)等算法、功能于一體，運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V2.5）軟件將以上檢索到的方劑處方進(jìn)行數(shù)據(jù)化、電子化，并運(yùn)用軟件對(duì)上述方劑處方進(jìn)行分析，總結(jié)治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的藥物使用規(guī)律。

1.3 文獻(xiàn)及處方的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)采用軟件ENDNOTE將文獻(xiàn)導(dǎo)入，由兩名人員進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估及資料提取，從中選擇中藥內(nèi)服方劑治療頭頸部腫瘤放療后出現(xiàn)的口干、咽痛、吞咽不適，重者口腔潰瘍、出血、膿性分泌物等口腔黏膜炎癥狀的相關(guān)文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)提供明確的方劑藥物組成，通過(guò)以上文獻(xiàn)共篩選出處方55首，共135味中藥。排除條件包括綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、給藥途徑非內(nèi)服、無(wú)具體方藥組成、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.4 中藥規(guī)范名稱(chēng)參考《中國(guó)藥典》2015年版一部，對(duì)納入文獻(xiàn)中的中藥名稱(chēng)統(tǒng)一規(guī)范，盡量統(tǒng)一，如仙靈脾記作淫羊藿、元胡記作延胡索、蛇舌草記做白花蛇舌草、花粉記做天花粉，“生甘草、炙甘草”均做甘草，“南沙參、北沙參”均做沙參等，生地黃與熟地黃因功效不同，不作統(tǒng)一。

1.5 處方錄入與核對(duì)由兩人進(jìn)行中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)的處方錄入，第三人同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)的核對(duì)工作，以保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)提取及分析進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）的“數(shù)據(jù)分析”板塊，在“中醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“喉痹”，提取出治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的全部方劑，依次使用軟件中的藥物頻次、組方規(guī)律、新方分析功能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。①頻次統(tǒng)計(jì)功能：將所納入處方中的單味中藥的出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。②組方規(guī)律分析功能：在設(shè)定好“支持度個(gè)數(shù)”和“置信度”的條件下，按藥物組合按照出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)圖展示。③新方分析，通過(guò)小組研究，選擇合適相關(guān)度（兩種藥物之前存在必然相關(guān)性的數(shù)值）和懲罰度（為減少負(fù)面信息干擾而設(shè)定的參數(shù)），進(jìn)一步挖掘核心組合及新方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析利用軟件中的“數(shù)據(jù)分析”版塊，其中的“方劑分析”模塊可進(jìn)行藥物的頻次統(tǒng)計(jì)。系統(tǒng)將所記錄的每一味藥的出現(xiàn)頻次從高到低的排列出來(lái)，并將結(jié)果導(dǎo)出。本次篩選出55首治療放射性口腔黏膜炎的方藥，其中有13味中藥的頻次達(dá)10次以上，其中麥冬出現(xiàn)頻次最高，其次為：麥冬、生地黃、甘草、金銀花、玄參、沙參、白花蛇舌草、天花粉、連翹、丹參、黃芪、射干、赤芍。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)（n≥10）

2.2 藥物組合模式統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 對(duì)藥組合模式 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助軟件分析統(tǒng)計(jì)，將支持度個(gè)數(shù)（表示藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，例如參數(shù)為處方數(shù)目的20%，即支持度=20%，支持度個(gè)數(shù)=方劑數(shù)量×支持度）設(shè)置為11，“置信度”（左邊為A、右邊右B，置信度表示當(dāng)A藥物出現(xiàn)時(shí)B藥物出現(xiàn)的概率，A出現(xiàn)后，置信度越接近1，B出現(xiàn)的概率就越高）設(shè)置為0.6，逐步提高支持度，直到得出三味藥以下的藥對(duì)組合?！胞湺⒔疸y花”組合出現(xiàn)頻次最高，其次為：“麥冬、生地黃”、“麥冬、玄參”、“麥冬、甘草”、“金銀花、生地黃”等。對(duì)藥組合模式見(jiàn)表2，分析得出藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表3，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1。

2.3 方劑核心組合及新方組合按照收錄方劑數(shù)目并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷，對(duì)不同參數(shù)進(jìn)行預(yù)讀，將“懲罰度”設(shè)為2，“相關(guān)度”設(shè)為6，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)等無(wú)監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘的方法，計(jì)算出核心藥物組合及新方組合。

表2 支持度個(gè)數(shù)為20（40%），置信度0.6條件下藥對(duì)組合模式

表3 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.6）

圖1 不同支持度下的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.1 藥物核心組合分析 在懲罰度與相關(guān)度相互約束原理?xiàng)l件，得到核心藥物組合，共12個(gè)（見(jiàn)表4，圖2）。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的鼻咽癌放療后方劑的核心組合

圖2 核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖（“懲罰度”為2，“相關(guān)度”為6）

2.3.2 新方組合 在懲罰度與相關(guān)度相互約束原理?xiàng)l件，得到核心藥物組合，演化出治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的處方，共6個(gè)（見(jiàn)表5，圖3）。

3 討論

放療為頭頸部腫瘤有效的治療方式，然而其常見(jiàn)并發(fā)癥——放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-Induced Oral Mucositis，RIOM）是頭頸部腫瘤放射治療中最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療患者全組的口腔黏膜炎發(fā)生率可高達(dá)100%[5]。放射線會(huì)對(duì)機(jī)體口腔黏膜毛細(xì)血管產(chǎn)生損傷，造成血管管壁腫脹，導(dǎo)致口腔局部出現(xiàn)循環(huán)障礙，引發(fā)口腔黏膜水腫、充血，同時(shí)，射線對(duì)唾液腺的損害可造成唾液分泌功能障礙[6-8]。急性放射性口腔黏膜炎的癥狀包括：口腔黏膜出血、糜爛、潰瘍、咽痛、吞咽困難、進(jìn)食困難，導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變差，對(duì)放療的耐受性、對(duì)治療的依從性降低。

表5 治療放射性口腔黏膜炎的新方組合

圖3 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖（“懲罰度”為2，“相關(guān)度”為6）

根據(jù)中醫(yī)“以象之謂”的認(rèn)識(shí)方法，RIOM的主證屬熱毒陰虛火旺。放射線屬外源性熱毒之邪，加之腫瘤患者正虛邪盛的體質(zhì)，火熱耗氣傷津，長(zhǎng)時(shí)間接受射線照射，日久陰津損傷。陰虛則火旺，故患者表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍、疼痛、口干，重則熱毒由氣及血，動(dòng)血表現(xiàn)為口腔黏膜破潰出血，中醫(yī)治療多以清熱解毒、養(yǎng)陰生津、涼血止血為法。盡管中藥內(nèi)服降低RIOM的發(fā)生率及發(fā)生程度的機(jī)制尚不明確，但中醫(yī)藥在防治放射性口腔黏膜炎、降低黏膜損傷的嚴(yán)重程度、提高患者生活質(zhì)量等方面具有臨床優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)通過(guò)RTOG量表來(lái)評(píng)估中醫(yī)藥防治頭頸部癌放射性口腔黏膜炎療效的研究表明，采用中醫(yī)藥綜合療法后，患者對(duì)放療的耐受性增強(qiáng)、口腔黏膜反應(yīng)推遲、放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率降低[9]。

放療的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”表明，射線雖然作用于腫瘤局部，但可能激活身體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)放療區(qū)域以外的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。表現(xiàn)為局部炎性反應(yīng)的RIOM，也可能在多種因素下造成機(jī)體的復(fù)雜變化，而相同放療劑量在不同個(gè)體中發(fā)生的RIOM也有一定的程度差異。中藥復(fù)方藥物藥效主要來(lái)自各種有效成分的協(xié)同作用，一般較少產(chǎn)生耐藥性和依賴(lài)性，對(duì)于治療機(jī)制復(fù)雜的疾病具有優(yōu)勢(shì)。湯劑內(nèi)服多為復(fù)方，可針對(duì)病狀的復(fù)雜性抓住主證，兼顧次癥使用，并依據(jù)病人體質(zhì)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，從而產(chǎn)生“整體組合效應(yīng)”。

本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的有效方劑，結(jié)果顯示，治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的高頻中藥依次為麥冬、生地黃、甘草、金銀花、玄參、沙參、白花蛇舌草、天花粉等。功效方面，麥冬、沙參養(yǎng)陰生津，生地黃、玄參清熱涼血，金銀花、白花蛇舌草、天花粉清熱解毒，甘草補(bǔ)氣行津、緩解疼痛、調(diào)和諸藥。性味方面，藥物以寒性為主，其次為平性和溫性。歸經(jīng)方面，藥物主要?dú)w為肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)等。在防治RIOM的方劑中，麥冬的使用頻次最高?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將麥冬列為養(yǎng)陰潤(rùn)肺的上品，言其“久服輕身，不老不饑”。有學(xué)者認(rèn)為放療中易致肺燥津傷，麥冬清潤(rùn)之功并用，常獲奇效[10]；本研究提示麥冬可能是防治RIOM的核心藥物。

運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法，演化得到3味藥的核心組合12個(gè)（表4），為清熱解毒、養(yǎng)陰生津、涼血的不同組合，如清熱養(yǎng)陰-生津-活血（桔梗-白茅根-兩面針-蘆根），養(yǎng)陰-清熱-涼血（黃芩-白芍-馬鞭草-牡丹皮）。在此基礎(chǔ)上，演化生成治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的6個(gè)新方。我們認(rèn)為，新方2、6具有一定的臨床指導(dǎo)意義。新方2由射干-苦參-山茱萸-虎杖-麥冬組成，《滇南本草》云：“苦參，涼血，解毒熱”，射干、虎杖清熱解毒、利咽止痛，所謂“邪之所湊，其氣必虛”，益氣養(yǎng)陰之外仍需加以清熱解毒之品；麥冬養(yǎng)陰清熱生津，清潤(rùn)之功并用；山茱萸補(bǔ)益肝腎，兼有斂陰之效，藥理研究表明山茱萸成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[11]，該方適用于熱毒耗氣傷陰，兼有肝腎陰津不足的患者；新方6由玉竹-知母-黃芪-赤芍組成，玉竹、知母養(yǎng)陰生津；赤芍清熱涼血活血，能減輕或治療放射野微血管的腫脹及痙攣；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，能增強(qiáng)抗輻射及抗感染能力，減輕放射部位的炎癥水腫及感染[12]；益氣藥與活血藥相配合，養(yǎng)損耗之津氣，行不通之滯血，并能明顯減輕放射損傷造成的骨髓功能抑制，提高放化療的效果[13]。

綜上所述，對(duì)于RIOM內(nèi)外熱毒交困、陰虛津傷內(nèi)熱的病機(jī)，治療應(yīng)以清熱解毒、養(yǎng)陰生津、涼血止血為主要治法。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）系統(tǒng)，對(duì)防治頭頸部腫瘤放療后口腔黏膜炎的中藥內(nèi)服方劑藥物之間的關(guān)聯(lián)行進(jìn)一步歸納、演化以及提取，并從數(shù)據(jù)中挖掘出核心組合和新方。新方能否應(yīng)用于臨床，仍需臨床研究進(jìn)一步檢驗(yàn)。