卓玉珍,崔立華,李彩霞,崔乃強(qiáng),張淑坤
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是消化科常見(jiàn)的急腹癥,據(jù)報(bào)道全球每10萬(wàn)人就有13~45人發(fā)病[1]。2012年修訂版亞特蘭大國(guó)際共識(shí)根據(jù)嚴(yán)重程度將本病分為3級(jí):輕度 AP(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重癥 AP(moderate severe acute pancreatitis,MSAP)、 重 癥AP(severe acute pancreatitis,SAP)[2]。大約 20% 的 AP會(huì)發(fā)展成為SAP,其中約10%~30%的SAP患者最終因本病死亡[3]。多種致病因素均可導(dǎo)致本病的發(fā)生,膽道疾病及酗酒是常見(jiàn)因素,胰管疾病、濫用藥物、缺血損傷、暴飲暴食等也能引起本病發(fā)生。該病的發(fā)病機(jī)制目前仍不是很清楚,在長(zhǎng)期的研究中形成了多種學(xué)說(shuō),如胰蛋白酶過(guò)度激活導(dǎo)致胰腺組織自身消化,炎癥細(xì)胞細(xì)胞因子過(guò)度激活引起過(guò)度炎癥反應(yīng),胰腺微循環(huán)障礙,鈣離子超載,氧化
應(yīng)激反應(yīng),胰腺腺泡細(xì)胞凋亡和壞死,腸黏膜屏障受損等。對(duì)于本病的治療,目前仍缺乏有效的藥物和方法。近年來(lái),由于中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì),目前已經(jīng)越來(lái)越受到重視,并且在治療AP方面取得了顯著的療效。通過(guò)熟練運(yùn)用中醫(yī)學(xué)的辨證論治理論,并結(jié)合臨床用藥指南,使用中藥復(fù)方治療AP能減輕胰腺組織和其他臟器損傷,緩解腹痛、腹脹等臨床癥狀,縮短病程,有效地降低死亡率?,F(xiàn)將近年來(lái)中藥復(fù)方治療AP的作用機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。
中醫(yī)書(shū)籍中并未記載胰之名,但在古代稱(chēng)之為“脺”,在《難經(jīng)》中稱(chēng)“散膏”,明代李時(shí)珍《本草綱目》稱(chēng)“腎脂”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,AP的發(fā)病主要是由“散膏”失用引起的以劇烈腹痛、腹脹、惡心嘔吐為主要臨床表現(xiàn)的疾病。根據(jù)這些臨床表現(xiàn),可將其歸屬中醫(yī)“胃心痛”“脾心痛”“結(jié)胸”“厥脫”“陽(yáng)明腑實(shí)證”等病證范疇。它的發(fā)病多由飲食不節(jié),過(guò)食肥甘厚味,或情志不暢導(dǎo)致濕熱、瘀血互結(jié),實(shí)熱積滯,胃腸腑氣不通。其發(fā)病部位雖然在“散膏”,但與肝膽、脾胃、小腸有密切關(guān)系。病理機(jī)制主要是邪熱內(nèi)蘊(yùn),氣滯血瘀,腑氣不通。在治療方面,以通腑泄熱、解毒化瘀、疏肝行氣止痛為主。在歷代醫(yī)籍中可以發(fā)現(xiàn),古代醫(yī)家常用大陷胸湯、大柴胡湯、大承氣湯等治療本病?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),很多中藥復(fù)方用于AP治療都能取得良好的療效。
2.1 大承氣湯 大承氣湯出自《傷寒論》,由大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸組成,現(xiàn)廣泛應(yīng)用于急性腹部疾病的治療,包括AP。大承氣湯可以抑制炎癥因子釋放而減輕炎癥因子“瀑布”效應(yīng),也可以減少胰腺腺泡細(xì)胞凋亡及降低腸黏膜屏障通透性,從而緩解AP胰腺及其它臟器損傷。臨床上用大承氣湯加減治療AP,可以通過(guò)減輕炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),降低血清淀粉酶水平,改善患者免疫功能等作用,改善腹痛、腹脹等臨床癥狀,減輕腹腔內(nèi)壓力,減少平均住院時(shí)間[4-5]。通過(guò)對(duì)大承氣湯的配伍研究發(fā)現(xiàn),大承氣湯治療急性胰腺炎應(yīng)重用厚樸和大黃,為臨床使用大承氣湯治療AP提供了有效的物質(zhì)基礎(chǔ)和理論依據(jù)[6]。炎癥信號(hào)通路的過(guò)度激活及下游炎癥因子的大量釋放,是AP重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn),大承氣湯可以通過(guò)抑制炎癥信號(hào)通路的過(guò)渡激活,如Toll樣受體(toll like receptor , TLR)/高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein box1, HMGB1)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B, NK-Κb)、p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路,而減少炎癥因子大量釋放引起的“瀑布效應(yīng)”,從而減輕過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)組織器官的二次打擊[7]。同時(shí)還可以通過(guò)減少SAP大鼠白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生,促進(jìn)白細(xì)胞介素4、10(interleukin 4、10, IL-4、10)等抗炎介質(zhì)產(chǎn)生調(diào)整促炎和抗炎平衡而減輕SAP引起的肝組織損傷[8]。腺泡細(xì)胞的凋亡會(huì)加重AP的損傷程度。張明敏等研究發(fā)現(xiàn),本方可以通過(guò)調(diào)節(jié)AP大鼠血清IL-6、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(oluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)水平誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡,從而減輕 SAP 的嚴(yán)重程度,緩解SAP癥狀[9]。腸黏膜通透性增加會(huì)促進(jìn)細(xì)菌等有害物質(zhì)進(jìn)入胰腺組織加重AP胰腺損傷,也增加了MODS的風(fēng)險(xiǎn)。大承氣湯可以恢復(fù)腸黏膜屏障功能,降低其通透性,從而減輕AP胰腺損傷和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。大承氣湯具有促進(jìn)胃腸活動(dòng)的作用。研究發(fā)現(xiàn),本方可以作為拮抗5-羥色胺受體(5-hydroxytryptamine 7 receptor,5-HT7R)拮抗劑或減少5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的表達(dá),從而緩解腸道過(guò)度松弛來(lái)促進(jìn)腸功能恢復(fù),進(jìn)而減少SAP腸功能障礙的發(fā)生[11]。這些臨床和實(shí)驗(yàn)研究都說(shuō)明,大承氣湯用于治療急性胰腺炎是安全有效的,臨床值得推廣。
2.2 大黃牡丹湯 大黃牡丹湯出自經(jīng)典論著《金匱要略》,由大黃、芒硝、桃仁、牡丹皮、冬瓜仁組成。眾多中醫(yī)學(xué)者和專(zhuān)家根據(jù)臨床實(shí)踐和中醫(yī)辨證論治的治病原則,指出急性胰腺炎發(fā)病的根本為毒瘀互結(jié),治宜瀉熱逐瘀,清熱解毒。大黃牡丹湯中大黃、牡丹皮可涼血逐瘀、蕩滌熱毒瘀滯,桃仁可活血化瘀,芒硝可軟堅(jiān)散結(jié),導(dǎo)熱下行,冬瓜仁具有清腸化濕,全方配伍,具有瀉熱破瘀,消腫散結(jié)的功效。大量研究發(fā)現(xiàn),大黃牡丹湯能夠降低AP炎癥反應(yīng)和氧化損傷,改善胰腺微循環(huán),抑制鈣離子超載發(fā)生。臨床運(yùn)用本方治療急性胰腺炎,能有效緩解腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等臨床癥狀,同時(shí)可以通過(guò)降低血清脂肪酶、淀粉酶、尿淀粉酶水平,降低IL-1,6、TNF-α等炎癥因子水平,提高超氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)和過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)水平。通過(guò)減少胰酶過(guò)度激活,降低機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化損傷的作用,防止疾病向危重癥方向發(fā)展,減少患者住院時(shí)間,降低急性胰腺炎患者的死亡率[12-13]。控制過(guò)度炎癥反應(yīng)是治療AP的重要手段。研究發(fā)現(xiàn),大黃牡丹湯可以有效減輕炎癥因子釋放改善 AP時(shí)的肝、腎組織損傷[14]。有學(xué)者認(rèn)為,使AP向SAP轉(zhuǎn)化的非常重要因素之一,就是胰腺微循環(huán)障礙。研究發(fā)現(xiàn),大黃牡丹湯可以緩解胰腺小葉間動(dòng)脈痙攣收縮,改善胰腺毛細(xì)血管灌注,減輕胰腺水腫或缺血,有效改善急性胰腺炎大鼠胰腺微循環(huán)[15]。胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載被認(rèn)為是急性胰腺發(fā)病的重要機(jī)制,大黃牡丹湯能夠抑制AP大鼠胰腺腺泡細(xì)胞的外分泌功能和腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,從而減輕炎癥損傷[16]。AP過(guò)程中分泌大量氧自由基(oxide free radical,OFR),造成胰腺組織氧化損傷,SOD能清除OFR含量。丙二醛(malondialdehyde,MDA)可以顯示機(jī)體細(xì)胞受氧自由基攻擊的嚴(yán)重程度。研究證實(shí)[17],大黃牡丹湯能夠提高胰腺SOD水平,降低MDA水平降低胰腺組織氧化損傷對(duì)AP大鼠發(fā)揮治療作用。因此,大黃牡丹湯無(wú)論從臨床應(yīng)用還是從基礎(chǔ)研究方面,均對(duì) AP 具有治療作用,值得臨床推廣。
2.3 柴芩承氣湯 本方是自擬方,由大承氣湯加柴胡、黃芩化裁而來(lái)。大量研究證實(shí),柴芩承氣湯可以通過(guò)減少炎癥因子釋放,抑制腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載,減輕腺泡細(xì)胞凋亡和壞死,改善胃腸道功能障礙,減輕AP胰外組織損傷等作用,發(fā)揮治療AP作用。臨床使用柴芩承氣湯治療急性胰腺炎,能取得良好的療效,它能夠降低患者血淀粉酶、脂肪酶水平,調(diào)節(jié)患者免疫功能,提高治療有效率,降低病死率,減少并發(fā)癥,縮短住院時(shí)間,改善預(yù)后[18-19]。研究發(fā)現(xiàn),柴芩承氣湯能夠降低急性壞死性胰腺炎(acute necrotising pancreatitis,ANP)犬肺組織巨噬細(xì)胞的IL-1β蛋白表達(dá)和血清IL-1β水平,以及肌醇需要酶1α(inositol requiring enzyme 1α,IRE1α)蛋白的表達(dá),并且能夠降低不同時(shí)段SAP大鼠內(nèi)毒素和炎癥因子IL-6水平,在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)水平而減輕AP的病理?yè)p傷,同時(shí)也降低了全身出現(xiàn)炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官功能受損的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。同時(shí)還可以下調(diào)AP大鼠肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙鏈RNA依賴(lài)蛋白激酶樣ER激酶(PKR-like ER kinase,PERK)mRNA 的表達(dá),在轉(zhuǎn)錄水平減少I(mǎi)L-6及TNF-α等促炎因子釋放,從而減輕急性胰腺炎AP大鼠胰腺炎癥損傷[22]。正常情況下,胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子保持在一個(gè)低的穩(wěn)定水平。當(dāng)一些因素破壞了這種穩(wěn)定,引起胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高,發(fā)生“鈣超載”誘發(fā)線粒體損傷,從而導(dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷和胰腺炎癥。柴芩承氣湯可以下調(diào)腺泡細(xì)胞膽囊收縮素受1(cholecystokinin receptor 1,CCKR1)mRNA和蛋白表達(dá)水平,而緩解SAP大鼠的鈣超載從而減輕胰腺組織的損傷[23]。此外,柴芩承氣湯還可以通過(guò)促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素C(mitochondrial cytochrome C)的釋放,減輕胰腺腺泡細(xì)胞的壞死,而減輕急性胰腺炎大鼠胰腺組織損傷[24]。胃腸道是AP最容易受損的器官之一,對(duì)胃腸功能障礙進(jìn)行早期的識(shí)別和治療,有利于急性胰腺炎的恢復(fù)和降低并發(fā)癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),本方可以促進(jìn)AP大鼠胃腸道功能障礙的恢復(fù),這可能與其升高AP大鼠平滑肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate,IP3)水平有關(guān)。因?yàn)镮P3可以促進(jìn)鈣庫(kù)釋放Ca2+,從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮緩解胃腸功能障礙[25]。肺也是易受損傷的臟器之一。當(dāng)細(xì)胞受損時(shí),熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)表達(dá)上調(diào),可促進(jìn)受損細(xì)胞自我修復(fù),HSP70是該家族主要成員之一。研究表明,柴芩承氣湯可以促進(jìn)AP小鼠肺組織HSP70的表達(dá),從而減輕肺部炎癥反應(yīng),減輕肺組織損傷[26]。也有研究發(fā)現(xiàn),本方可以通過(guò)減少SAP大鼠全身和肺組織白蛋白的滲漏而改善氣道功能,進(jìn)而減輕胰腺、肺組織病理?yè)p傷[27]。
2.4 清胰湯(清胰顆粒) 中醫(yī)治療AP主要以通里攻下,清熱解毒為主法。清胰湯或清胰顆粒由柴胡、黃芩、大黃、元胡、芒硝、厚樸等中藥組成,具有清熱解毒、通里泄熱之功用。大量研究發(fā)現(xiàn),清胰湯或清胰顆??梢酝ㄟ^(guò)減少胰酶激活,抑制炎癥信號(hào)通路激活和炎癥因子釋放而減輕炎癥反應(yīng),降低組織氧化損傷和保護(hù)腸道黏膜屏障功能等作用機(jī)制對(duì)AP發(fā)揮良好的治療作用。臨床研究證實(shí),它可以促進(jìn)胃腸毒素排泄,降低腸內(nèi)壓,有效緩解腹痛、腹脹等臨床癥狀,恢復(fù)自主排便,保護(hù)肝腎損傷,減輕患者血、尿淀粉酶水平、血鈣水平,抑制 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等炎癥因子水平,提高抗炎因子IL-10的水平,從而起到平衡炎癥因子水平減輕炎癥反應(yīng)的作用,還可以調(diào)控IgG、IgA、IgM及T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平而改善免疫[28-29]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體( peroxisome proliferator - activated receptor,PPARs)是一類(lèi)配體依賴(lài)性的Ⅱ型核受體超家族成員,PPARγ作為其中一員具有減輕炎癥、抗肺纖維化作用。清胰湯具有PPARγ激動(dòng)劑效應(yīng),通過(guò)激活 PPARγ減輕炎癥反應(yīng)改善SAP大鼠肺組織病理改變及血氧飽和度,從而對(duì)SAP相關(guān)急性肺損傷(acute lung injury,ALI)起治療作用[30]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-devived mesenchymal stem cells,BMSCs)可定植于因急性胰腺炎而受損的胰腺并可直接轉(zhuǎn)化成為胰腺“靶組織細(xì)胞”,或者通過(guò)分泌多種生物活性分子,拮抗炎癥因子釋放,發(fā)揮組織修復(fù)和改善器官組織功能的作用。用清胰湯聯(lián)合BMSCs或單獨(dú)使用清胰顆粒,可以減少SAP大鼠IL-6等炎性介質(zhì)釋放,降低血清中氧自由基含量,通過(guò)降低炎癥反應(yīng)和氧化損傷,減輕肺和心臟組織損傷[31-32]。促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路是參與炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路,利用基因芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)清胰湯可以通過(guò)抑制其激活而減輕過(guò)度炎癥反應(yīng),對(duì)SAP大鼠起到治療作用[33]。張淑坤等[34]研究也證實(shí),清胰顆??梢酝ㄟ^(guò)抑制p38MAPK信號(hào)通路的激活而減輕SAP大鼠炎癥反應(yīng)。HMGB1是炎癥相關(guān)的重要核蛋白,清胰顆粒通過(guò)抑制其表達(dá)減輕炎癥反應(yīng),從而保護(hù)SAP大鼠肝、腎功能[35]。水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是廣泛存在于動(dòng)物組織器官中的一種蛋白,在水液體代謝中起著至關(guān)重要的作用。劉曉東等[36]研究發(fā)現(xiàn),SAP時(shí)內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子及其他炎性介質(zhì)引起的過(guò)度炎性反應(yīng)使AQP1蛋白和m RNA水平降低引起肺組織水腫,清胰湯治療后其水平明顯上升,肺組織水腫也明顯緩解。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar type II epithelial cell,AEC II))凋亡在ALI中起重要作用,清胰湯可以通過(guò)線粒體和死亡受體途徑調(diào)節(jié)AEC II的凋亡從而減輕SAP引起的ALI[37]。腸道黏膜屏障功能受損,引起細(xì)菌與內(nèi)毒素移位是導(dǎo)致AP嚴(yán)重感染并進(jìn)一步引起疾病惡化的重要原因,因此減輕腸道黏膜屏障破壞對(duì)于治療AP有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[38],清胰湯可以抑制腸分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2, sPLA2)的過(guò)表達(dá),從而減輕SAP引起的腸屏障損傷起到治療SAP作用。趙光等[39]也研究證實(shí),清胰顆粒能夠增強(qiáng)腸黏膜緊連接蛋白Occludin表達(dá),減輕SAP大鼠腸黏膜損傷程度,從而發(fā)揮抗AP作用。
2.5 其他中藥復(fù)方 大柴胡湯、大黃甘草湯、大黃附子湯均是臨床廣泛應(yīng)用的經(jīng)典中藥復(fù)方,它們可以通過(guò)降低炎癥反應(yīng),保護(hù)腸黏膜屏障等作用發(fā)揮治療AP的作用。大柴胡湯出自《傷寒論》,為治療太陽(yáng)陽(yáng)明合病的代表方劑。臨床加減使用本方,均可以改善AP的臨床癥狀,減少炎癥反應(yīng),改善患者凝血功能,降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。療效確切,且有較好的安全性[40]。大黃甘草湯、大黃附子湯均出自《金匱要略》,對(duì)SAP均有較好的治療作用。大黃甘草湯由大黃、甘草組成,具有通腑泄熱,和胃止嘔的作用。對(duì)急性胰腺炎患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用本方,可以加快緩解腹痛,胰腺水腫及住院時(shí)間,并能有效降低并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)SAP大鼠采用灌胃給予本方,能夠降低血清淀粉酶、炎癥因子IL-1,TNF-α水平,提高抗炎因子IL-10的水平,從而緩解胰腺和機(jī)體全身炎癥狀態(tài)。D-乳酸水平可作為標(biāo)記物反映腸缺血性損傷及腸道屏障功能損傷,本方還可以降低D-乳酸水平從而促進(jìn)SAP大鼠腸屏障損傷的恢復(fù)[41]。大黃附子湯由大黃、附子、細(xì)辛組成,具有溫陽(yáng)散寒,瀉結(jié)行滯之功效。臨床上用于治療AP,在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用大黃附子湯,可以明顯下調(diào)患者血清 IL-22,IL-13等炎性因子的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),起緩解AP患者臨床癥狀用[42]。線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂會(huì)導(dǎo)致腸黏膜上皮(intestinal epithelial cells,IEC)能量代謝障礙,從而導(dǎo)致其屏障、分泌等功能受損。研究發(fā)現(xiàn)[43],大黃附子湯能通過(guò)升高SAP大鼠Na+-K+-ATP酶和Ca+-ATP酶活性,維持IEC和其線粒體結(jié)構(gòu),同時(shí)還可以改善大鼠IEC能量代謝和呼吸功能,保護(hù) SAP大鼠腸屏障的完整性和功能,降低血清淀粉酶和內(nèi)毒素含量,減輕SAP及繼發(fā)的臟器損傷。
綜上所述,中藥復(fù)方治療AP,可以從不同角度,通過(guò)不同靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。在治療過(guò)程中,根據(jù)辨證論治,采用通里攻下、清熱解毒、行氣化瘀等方法,均能取得良好的療效。大量的臨床和基礎(chǔ)研究不僅證實(shí)了中藥復(fù)方對(duì)AP的治療作用,也初步揭示了這些治療作用的機(jī)制。主要可以概括為:(1)通過(guò)上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),減輕胰腺炎癥和其它臟器損傷。(2)抑制胰酶過(guò)度分泌,減輕胰腺自我消化。(3)減少組織氧自由含量,提高組織抗氧化能力,減輕氧化應(yīng)激損傷。(4)緩解鈣離子超載。(5)減輕腸道黏膜屏障損傷,減少內(nèi)毒素滲透。(6)調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞凋亡。(7)改善胰腺和全身血液循環(huán)。中藥復(fù)方通過(guò)這些不同的作用,阻止AP的發(fā)生、發(fā)展。雖然中藥復(fù)方在治療AP中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,但同時(shí)也應(yīng)注意到,中藥復(fù)方治療AP的療效機(jī)制及有效成分仍未被完全揭示,仍缺乏高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,這也限制了中藥復(fù)方治療本病的國(guó)際化。今后仍需大量設(shè)計(jì)更加完善、合理的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行探索,才能揭示其在AP治療中的作用機(jī)制及有效成分,更好地發(fā)揮中醫(yī)中藥在治療本病的優(yōu)勢(shì)和特色。