上肢深靜脈血栓形成溶栓抗凝治療并發(fā)黃體破裂1例

趙真竹，劉 明，趙亞男，程 琳，郝清智

1 臨床資料

患者女性，35歲，體重100 kg，身高160 cm，1 d前無明顯誘因突發(fā)左上肢紅腫、疼痛，無條索樣硬結(jié)，無胸悶、胸痛，無咳嗽、咯血等癥?；颊?007年曾行剖宮產(chǎn)術(shù)，月經(jīng)8/45～60 d，量中色可。2017年10月3日，同既往月經(jīng)。?？茩z查：左上肢腫脹明顯，以左上臂為主，皮色紅，皮溫高，左上臂肌肉緊韌，伴明顯擠壓痛。左側(cè)橈、尺動脈搏動良好。右上肢皮色、皮溫可，右上肢肌肉松軟，無擠壓痛。輔助檢查：上肢靜脈彩超示：左鎖骨下靜脈、腋靜脈近端血栓形成。血常規(guī)示：WBC 12.91×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值 9.26×109/L，PLT 228×109/L，MPV 10.5fL，血紅蛋白（Hb）124 g/L；凝血四項示：APTT 49.2 sec；血漿D-二聚體0.55 μg/mL；血沉 10 mm/h；余無明顯異常。診斷：鎖骨下靜脈血栓形成（左）；上肢深靜脈血栓形成（左）。排除抗凝、溶栓禁忌，考慮其血栓部位較高，置管溶栓過程中易致血栓脫落，受重力作用較下肢深靜脈血栓更易發(fā)生肺栓塞，需放置上腔靜脈濾器預(yù)防，故給予注射用尿激酶（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020645）50萬 IU ivdrip QD，依諾肝素鈉注射液（深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056848）0.9 mL ih Q12H，。治療4 d后，患者突發(fā)下腹疼痛，右側(cè)明顯，可耐受，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，無腹瀉。查體: 患者肥胖體型，血壓：116/70 mmHg，心率：105次/min。下腹部壓痛、反跳痛，移動性濁音弱陽性。婦科彩超示：右側(cè)附件區(qū)包塊（4.0 cm×2.8 cm×2.4 cm，邊界清，周邊探及血流）；盆腔積液（4.5 cm×

1.5 cm）；宮頸囊腫。尿妊娠試驗：陰性。Hb 97g/L；HCG（-）；APTT 46.8 sec。血常規(guī)示血紅蛋白明顯下降，排除腹部受壓、撞擊及性生活史，考慮有急性內(nèi)出血可能，與患者及家屬充分溝通后，停止抗凝、溶栓治療，為明確診斷行后穹窿穿刺術(shù)，抽出不凝血20 mL?；颊卟∏檩^重，向患者及家屬交代病情并征得同意后，急診行腹腔鏡探查術(shù)，盆腔內(nèi)見較多游離血性液體及凝血塊，右側(cè)卵巢有一約3 cm×4 cm大小囊腫，其上見破潰口，無活動性出血，余未見異常。遂行腹腔鏡下右側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)+盆腹腔粘連松解術(shù)+盆腹腔積液清除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理示：右卵巢黃體。術(shù)后繼續(xù)給予少量抗凝治療，3 d后行左上肢彩超示：左鎖骨下靜脈、腋靜脈近端血栓形成，再通。7 d后行婦科彩超示：雙側(cè)附件區(qū)未探及異?；芈暎粚m頸囊腫?；颊邿o明顯不適出院。

2 討論

2.1 上肢深靜脈血栓形成的發(fā)病原因探討 上肢深靜脈血栓形成（upper extremity deep venous thrombosis，UEDVT）的病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性血栓形成，原發(fā)性的血栓形成是指由局部結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致的血栓形成，例如Paget-Schroetter綜合征，發(fā)病率約占UEDVT的20%。繼發(fā)性UEDVT通常多見于深靜脈置管后、惡性腫瘤、妊娠、創(chuàng)傷及遺傳性血栓形成傾向的患者[1-2]。目前國內(nèi)關(guān)于發(fā)生UEDVT危險因素的臨床研究報道相對較少，國外報道如Groot等研究發(fā)現(xiàn)UEDVT發(fā)生與年齡、惡性腫瘤、深靜脈置管、肥胖等因素相關(guān)[3]。本病案報道中，患者體型肥胖，體重指數(shù)39.1。排除其他明顯的繼發(fā)性危險因素，肥胖可導(dǎo)致血脂異常，靜脈血流速度減慢，血液成高凝狀態(tài)，成為導(dǎo)致血栓形成的高危因素。Abdollahi等[4]研究表明肥胖的患者（BMI≥30 kg/m2）增加了比正常人高2倍的血栓風(fēng)險。除此之外，也不排除原發(fā)性原因?qū)е卵焊吣?，目前國?nèi)臨床缺少相關(guān)輔助檢查手段，無法明確誘因。有些學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性血液高凝者血栓首次發(fā)生常在45歲之前，在手術(shù)、創(chuàng)傷等情況下誘發(fā)，且血栓易反復(fù)發(fā)生，部位常不典型。

2.2 黃體破裂的發(fā)病原因探討 卵巢在排卵后形成黃體，正常成熟黃體直徑2～3 cm，黃體內(nèi)積液增多超過3 cm以上者稱黃體囊腫[5]。黃體破裂多發(fā)生于右側(cè)卵巢，左側(cè)較少見，這可能與右側(cè)卵巢動脈由腹主動脈直接分支而動脈壓較高和乙狀結(jié)腸保護(hù)左卵巢免受外力影響等因素有關(guān)[6]。黃體破裂分自發(fā)性破裂和外因性破裂，自發(fā)性多次破裂患者多有凝血功能障礙，如凝血因子缺乏或先天性纖維蛋白原缺乏等；外因性破裂分物理誘因和藥物誘因兩方面，物理誘因如下腹受到撞擊，以及劇烈跳躍、奔跑、用力咳嗽或解大便時，導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力突然升高。藥物因素主要是抗凝溶栓藥物（華法林、低分子肝素等）治療引起女性排卵后卵巢黃體破裂出血。Cetinkaya等[7]研究數(shù)據(jù)表明正常女性排卵時腹腔出血可表現(xiàn)為“經(jīng)間痛”，臨床意義不大，若伴隨使用抗凝藥物可能會發(fā)生嚴(yán)重的危及生命的出血和急腹癥。Hoffman[8]提出，絕經(jīng)前婦女出現(xiàn)急性下腹痛、妊娠試驗陰性、新發(fā)貧血，若同時有先天性凝血障礙的個人或家族病史，或接受抗凝治療，均應(yīng)懷疑有黃體囊腫破裂出血；并指出有較高黃體囊腫破裂出血風(fēng)險的婦女可分為兩類，其中一類就是因血栓疾病而進(jìn)行抗凝治療的患者。排除該患者凝血功能障礙病史，這一觀點與本病案報道的病因分析不謀而合。另外國內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)報道，在溶栓藥物使用致出血發(fā)生時，主要是在治療腦卒中時促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化或?qū)е履X部出血，而導(dǎo)致黃體破裂出血的文獻(xiàn)報道至今尚屬空白。

2.3 抗凝溶栓藥物導(dǎo)致出血機(jī)制的探討 目前文獻(xiàn)中報道的黃體破裂出血多在心臟瓣膜置換術(shù)后長期抗凝所致。Gupta等[9]在2015年曾報道三例心臟瓣膜置換術(shù)的患者，在口服抗凝藥華法林的治療過程中出現(xiàn)卵巢黃體破裂。Gupta等[10]在2007年曾報道過兩例黃體破裂出血的患者：一名置換人工二尖瓣的35歲女性和一名抗磷脂抗體綜合征患者，均在口服抗凝藥物治療期間發(fā)生黃體破裂出血。另外，蛋白S缺乏和先天性Ⅹ因子缺乏的患者也會引發(fā)黃體破裂出血。而國內(nèi)只有在2009年報道過1例因肝素治療引發(fā)黃體破裂出血的病案報道[11]。

本例患者使用依諾肝素鈉抗凝治療，主要抑制Ⅹa活性。而溶栓治療使用的尿激酶，可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者能降解纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。還能抑制血小板聚集。綜上所述，兩種藥物的應(yīng)用不僅能抑制凝血因子的作用，還能激活纖溶系統(tǒng)，抑制血小板聚集，使血液凝固過程減慢和減弱，卵泡泡膜內(nèi)的血液未完全形成凝塊，卵巢排卵后卵巢壁破口不能及時被纖維蛋白封閉，導(dǎo)致血液自卵巢壁破口不斷滲出，進(jìn)而引發(fā)黃體破裂出血。就本例患者而言，排除黃體破裂的物理因素及凝血障礙病史及家族史，抗凝溶栓藥物的應(yīng)用是導(dǎo)致黃體出血的最大可能性原因。

綜上所述，患者在抗凝溶栓治療過程中，除觀察生命體征和有無皮膚黏膜、牙齦、尿道等的出血，尤其對于未絕經(jīng)的女性，還要了解其月經(jīng)史及末次月經(jīng)時間，若出現(xiàn)急性腹痛、腹脹，臨床醫(yī)生需考慮是否存在黃體破裂出血的可能，及時監(jiān)測凝血指標(biāo)和Hb濃度、RBC數(shù)量，并與異位妊娠進(jìn)行鑒別。若發(fā)生黃體破裂出血，臨床醫(yī)生目前可選擇的治療方式有保守治療和外科手術(shù)。

保守治療在患者血流動力學(xué)穩(wěn)定、尿量充足、臨床癥狀及血液病理學(xué)檢查無明顯變化時可以選擇。對于先天性和醫(yī)源性凝血障礙患者，推薦長期使用孕激素、低劑量聯(lián)合口服藥物或促性腺激素釋放激素類似物進(jìn)行無排卵治療，以避免潛在的卵巢出血，挽救卵巢[10]。對于需要長期抗凝的婦女，抑制排卵是預(yù)防出血的首要選擇，而口服排卵抑制藥在減少血栓形成方面是相對安全有效的[12]。如果病人血流動力學(xué)不穩(wěn)定或出血不能在合理的時間控制而致出血量較大，需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。手術(shù)方式包括開腹或腹腔鏡卵巢切除術(shù)以及黃體囊腫切除術(shù)配合局部止血以保留卵巢。腹腔鏡手術(shù)時間隨經(jīng)驗的增加而縮短，因其微創(chuàng)、出血少、時間短等優(yōu)勢作為首選術(shù)式，并可以嘗試將腹腔鏡檢查作為一種診斷和治療的手段，但在手術(shù)過程中清洗和吸收血塊的難度卻有所增加，建議必要時行剖腹手術(shù)[13]。