阿德福韋酯與恩替卡韋分別聯(lián)合長效干擾素治療e抗原陽性慢性乙肝的效果比較

方陽陽

【摘要】 目的：分析阿德福韋酯與恩替卡韋分別聯(lián)合長效干擾素治療e抗原陽性慢性乙肝的效果。方法：選取本院2014年8月-2018年3月收治的140例e抗原陽性慢性乙肝患者進行研究，按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，各70例。所有患者均給予聚乙二醇干擾素a-2a治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合恩替卡韋治療，對照組聯(lián)合阿德福韋酯治療。治療48周后比較兩組患者的治療效果、肝功能改善情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前后兩組肝功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2a治療e抗原陽性慢性乙肝時，恩替卡韋療效優(yōu)于阿德福韋酯，但兩者對肝功能的改善作用和安全性相近。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎; HBeAg陽性; 恩替卡韋; 聚乙二醇干擾素a-2a; 阿德福韋酯

【Abstract】 Objective：To investigate the treatment effects of Adefovir and Entecavir combined with Peginterferon a-2a in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.Method：140 cases of HBeAg positive chronic hepatitis B were selected in our hospital from August 2014 to March 2018，and they were divided into observation group and control group according to random number table，70 cases in each group.All patients were treated with Peginterferon a-2a，on this basis，the observation group was treated with Entecavir and the control group was treated with Adefovir，after 48 weeks of treatment，the therapeutic effect，liver function and the occurrence of adverse reactions of the two groups were compared.Result：After treatment，there were no significant differences in ALT normalization rate，HBeAg conversion rate and HBsAg negative conversion rate between the two groups（P>0.05）.The negative rates of HBeAg and HBV DNA in the observation group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ALT，AST，ALB and TBIL in the two groups were significantly improved compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences in liver function between the two groups before and after treatment（P>0.05）.There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Entecavir is superior to Adefovir in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B，but both have similar effect and safety in improving liver function.

【Key words】 Hepatitis B; HBeAg positive; Entecavir; Peginterferon a-2a; AdefovirFirst-authors address：Jiamusi Infectious Diseases Hospital，Jiamusi 154007，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.016

慢性乙肝通常指病程6個月以上的乙肝，慢性乙肝嚴重時可進展為重型肝炎，甚至發(fā)生肝硬化或肝癌[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，超過40%～60%的慢性乙肝患者合并e抗原陽性[2]。而e抗原陽性患者體內(nèi)病毒復(fù)制極為活躍，是肝硬化甚至肝癌發(fā)生的病理基礎(chǔ)[3]。因此，抗病毒治療是控制e抗原陽性慢性乙肝患者病情進展的關(guān)鍵措施[4]。核苷（酸）類似物與長效干擾素是抗病毒治療的主要藥物。兩類藥物作用靶點與機制不同，聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮協(xié)同作用[5]。還有研究證實，核苷（酸）類似物與長效干擾素聯(lián)合用藥能夠有效降低耐藥突變風險[6]。恩替卡韋和阿德福韋酯是核苷（酸）類似物中有效性和安全性較好的兩種[7]。本研究對兩者分別聯(lián)合長效干擾素治療e抗原陽性慢性乙肝患者的效果進行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014年8月-2018年3月

收治的140例e抗原陽性慢性乙肝患者進行研究，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各70例。納入標準：半年內(nèi)未接受抗病毒治療;HBeAg陽性持續(xù)時間≥半年;HBV DNA≥5 log10 copies/mL;HBsAg陽性持續(xù)時間≥半年;總膽紅素（TBIL）≤2×ULN;谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤10×ULN。排除標準：合并其他類型肝炎;肝硬化;合并巨細胞病毒、HIV病毒或EB病毒感染;代謝性或酒精性肝病;合并其他部位惡性腫瘤;合并重要臟器功能障礙;妊娠期婦女;合并糖尿病;藥物過敏者。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入組后均給予聚乙二醇干擾素a-2a（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20070055，規(guī)格：180 μg︰0.5 mL）治療，180 μg/次，經(jīng)皮下注射給藥，每周1次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：海南中和藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100065，規(guī)格：0.5 mg/粒）治療，0.5 mg/次，1次/d;對照組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯（生產(chǎn)廠家：悅康藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20110088，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療48周后觀察治療效果。

1.3 觀察指標與評價標準 治療結(jié)束后觀察兩組患者ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)換、HBV DNA轉(zhuǎn)陰及HBsAg轉(zhuǎn)陰情況。ALT復(fù)常：血清ALT<40 U/mL;HBeAg轉(zhuǎn)陰：治療后未檢測到HBeAg;HBeAg轉(zhuǎn)換：治療后HBeAg消失，HBeAb轉(zhuǎn)陽;HBV DNA轉(zhuǎn)陰：治療后HBV DNA<1 000 copies/mL;HBsAg轉(zhuǎn)陰：治療后未檢測到HBsAg。肝功能：治療前后檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）表達水平變化情況，檢測方法為酶聯(lián)免疫法。不良反應(yīng)：記錄治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組70例患者，男41例，女29例，年齡23～46歲，平均（33.17±11.05）歲，病程1～8年，平均（4.31±1.26）年。對照組70例患者，男37例，女33例，年齡21～45歲，平均（32.89±10.73）歲，病程1～7年，平均（4.25±1.32）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療效果比較 治療后，兩組患者ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者肝功能改善情況比較 治療后，兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;但治療前后兩組肝功能指標組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。有研究證實，乙肝病毒復(fù)制過程受到抑制后患者肝臟損傷能夠得到有效緩解，從而得到延緩病情進展的目的[8]。核苷（酸）類似物和干擾素是抗病毒治療的主要藥物。干擾素對病毒并無直接抑制或殺傷作用。作為廣譜抗生素，干擾素與受體結(jié)合后可誘導抗病毒蛋白的產(chǎn)生，從而加速HBeAg和HBeAb的轉(zhuǎn)換[9]。聚乙二醇干擾素是長效干擾素的典型代表。Ren等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素腎臟代謝率較普通干擾素低40%，抗病毒作用更為持久。而核苷（酸）類似物是通過與HBV DNA聚合酶及逆轉(zhuǎn)錄酶的ATP位點競爭性結(jié)合，達到終止HBV DNA復(fù)制的目的。核苷（酸）類似物目前在臨床上較為常用的有替米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替諾福韋酯及拉米夫定等藥物[11]。有研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定與長效干擾素聯(lián)合用藥抗病毒效果并無明顯改善[12]。而替比夫定與長效干擾素聯(lián)合用藥可能導致周圍神經(jīng)病變風險增高[13]。但關(guān)于恩替卡韋及阿德福韋酯與長效干擾素聯(lián)合用藥的優(yōu)劣性尚無明確定論。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組（P<0.05）。該結(jié)果表明阿德福韋酯與恩替卡韋分別與長效干擾素聯(lián)合用藥均能取得良好的病毒學應(yīng)答，其中恩替卡韋與長效干擾素聯(lián)合用藥的抗病毒作用優(yōu)于阿德福韋酯與長效干擾素聯(lián)合用藥。但也有研究認為，阿德福韋酯抗病毒療效隨時間延長而增高[14]。而本研究僅比較了治療48周時兩種方案療效，長期療效有待進一步觀察。有研究證實，HBsAg血清表達水平和肝細胞內(nèi)超螺旋共價、閉合、環(huán)狀DNA分子（cccDNA）呈線性正相關(guān)，是肝細胞感染HBV的評價指標[15]。黃文峰等[16]的研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋與干擾素聯(lián)合用藥時HBsAg降幅顯著高于阿德福韋酯與干擾素聯(lián)合用藥，提示與干擾素聯(lián)合用藥時恩替卡韋對肝功能保護作用優(yōu)于阿德福韋酯。但在本研究中兩組HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究也對兩組患者肝功能改善情況進行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL均較治療前明顯改善，但治療前后兩組肝功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。該結(jié)果表明聯(lián)合用藥能夠有效改善e抗原陽性慢性乙肝患者肝功能，但兩種治療方案的改善作用相近。

e抗原陽性慢性乙肝治療周期較長，藥物相關(guān)不良反應(yīng)是除治療效果外最為重要的關(guān)注內(nèi)容[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。該結(jié)果表明恩替卡韋和阿德福韋酯與長效干擾素聯(lián)合用藥均有較好安全性。需要注意的是，聚乙二醇干擾素清除率為22 mL/（kg·h），與未經(jīng)聚乙二醇修飾的干擾素相比血漿清除率降低了10倍[18]。恩替卡韋也是主要通過腎小球和網(wǎng)狀小管分泌排泄，可能對腎功能產(chǎn)生一定影響[19]。阿德福韋酯長期應(yīng)用時2%～3%的患者血清肌酐較基線值上升>0.5 mg/dL[20]。因此在采用以上兩種方案治療e抗原陽性慢性乙肝時應(yīng)定期監(jiān)測腎功能變化情況，特別是對于腎功能不全的患者應(yīng)謹慎用藥。

綜上所述，聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2a治療e抗原陽性慢性乙肝時，恩替卡韋與阿德福韋酯均能取得較好療效，且兩者對肝功能的改善作用和安全性相近，但恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2a的療效更佳。需要指出的是，本研究樣本量較小、觀察時間較短，研究結(jié)論有待進一步驗證。

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（收稿日期：2019-03-05） （本文編輯：張爽）