小劑量西地那非聯(lián)合常規(guī)綜合治療對(duì)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓新生兒血?dú)庵笜?biāo)和體循環(huán)收縮壓的影響

賴 燕，王 華，錢涪萍，劉啟潔

（1.成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院兒科，四川 成都611730；2.四川大學(xué)華西婦女兒童醫(yī)院兒科，四川 成都610041）

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是一種常見于足月兒或過產(chǎn)兒的危重病癥，主要以肺動(dòng)脈壓升高及血管反應(yīng)性異常為特征，可造成肺小動(dòng)脈肌層增生、肺小血管痙攣、肺靜脈高壓等多種病理改變，是新生兒死亡的主要原因之一［1］。相關(guān)研究表明，將近0.1%～0.2%的活產(chǎn)兒發(fā)生PPHN，患嬰病死率可達(dá)42.1%［2］。臨床治療新生兒PPHN的關(guān)鍵在于降低肺血管阻力、維持體循環(huán)血壓、糾正低氧血癥及改善呼吸性酸中毒［3］。近年來，西地那非作為一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，逐漸應(yīng)用于新生兒PPHN治療中，可有效降解環(huán)磷酸鳥苷（CGMP），達(dá)到改善肺動(dòng)脈微循環(huán)的目的［4］。但臨床針對(duì)西地那非的使用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，新生兒有效劑量為0.3～1.0mg／（kg·次）［5］。 本 文 采 用 小 劑 量（1.0mg／kg）西地那非輔助常規(guī)綜合治療用于我院82例PPHN新生患嬰研究中，探討其對(duì)患嬰的血?dú)庵笜?biāo)和體循環(huán)收縮壓的影響，旨在為臨床提供參考依據(jù)和數(shù)據(jù)補(bǔ)充，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行報(bào)告。

材料和方法

1 臨床資料

選取2012年9月至2017年9月期間收治于我院新生兒科的患嬰82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓診療常規(guī)（草案）》［6］關(guān)于持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心臟多普勒超聲檢查確定動(dòng)脈導(dǎo)管及卵圓孔的血流分流方向，肺動(dòng)脈壓≥75%者；胎齡在36～42周者；產(chǎn)后0～28d新生兒；A pgar評(píng)分＜7分者；符合赫爾辛基關(guān)于人體受試基本原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患嬰家屬自愿簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎糞吸入綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征等引發(fā)繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓者；先天性心臟病者；先天肺部發(fā)育畸形者；青紫型先天性心血管疾病者。將以上符合入組標(biāo)準(zhǔn)患嬰（82例）采用密封信封法的分配原則，運(yùn)行SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件得出隨機(jī)數(shù)字，按照1：1比例隨機(jī)分為觀察組（n＝41）和對(duì)照組（n＝41）。兩組患嬰性別、胎齡及日齡等資料對(duì)比，分布均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比性強(qiáng)。

表1 兩組基線資料對(duì)比（）

表1 兩組基線資料對(duì)比（）

組別 n性別男胎齡（周） 日齡（天） 體重（g）女觀察組 41 23 18 39.12±2.12 14.25±0.64 3241.12±80.22對(duì)照組 41 21 20 39.25±2.23 14.37±0.72 3229.26±84.71 t值／χ2值 0.196 0.271 0.798 0.651 P值0.658 0.787 0.427 0.517

2 方法

對(duì)照組依照《新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓診療常規(guī)》［6］相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)，給予患嬰常規(guī)治療。具體包括：應(yīng)用人工呼吸機(jī)給予患嬰高通氣治療，糾正酸中毒及堿化血液，控制正常血壓和使用正性肌力藥物來維持患嬰體循環(huán)壓力，適當(dāng)給予嗎啡等鎮(zhèn)靜藥物，給予一氧化氮吸入（iNO）治療，采用25%的硫酸鎂注射液（江蘇華陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024452，規(guī)格：2.5g）負(fù)荷量為200mg／kg，采用5%葡萄糖溶液進(jìn)行5倍稀釋后，20min靜脈滴注完畢，再以20～150mg／（kg·min）進(jìn)行維持性靜脈滴注治療，連續(xù)治療3d，治療過程中密切監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)心率、血壓血氧飽和度及動(dòng)脈血?dú)夥治?，定期監(jiān)測(cè)血鈣、血鎂，維持血鎂濃度在3.5～5.5mmol／L。觀察組在以上治療基礎(chǔ)上給予小劑量西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020527，規(guī)格：50mg）1.0mg／kg口服治療，6h／次，用藥周期為3d。

3 觀察指標(biāo)

①動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)和體循環(huán)收縮壓、肺動(dòng)脈收縮壓檢測(cè)：于治療前及治療3d后，應(yīng)用血?dú)夥治鰞x（美國i-STAT）測(cè)定患嬰的動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）；采用心臟彩色多普勒診斷儀（Philips 7500），和三尖瓣返流差間接無創(chuàng)性法進(jìn)行體循環(huán)收縮壓（SBP）、肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）測(cè)量評(píng)估。②臨床療效：依據(jù)患嬰的SPAP、動(dòng)脈血氧飽和度及臨床癥狀情況進(jìn)行療效評(píng)估，分為顯效（SPAP≥30mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度≥95%，臨床癥狀明顯改善）、有效（SPAP較治療前下降10mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度較治療前提高≥10%，癥狀有所好轉(zhuǎn)）及無效（以上指標(biāo)均無改善甚至加重）三個(gè)等級(jí)，記錄兩組臨床總有效率［（顯效＋有效）／單組總例數(shù)×100%］。③血清生化指標(biāo)檢測(cè)：采集治療前及治療3d后的兩組患嬰外周血，經(jīng)離心分離，取上清液冷藏待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及配套試劑盒檢測(cè)血清內(nèi)皮素（ET-1）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、N-末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1 兩組治療前后的動(dòng)脈氣血指標(biāo)、體循環(huán)SBP和SPA對(duì)比

治療后，兩組患嬰PaO2顯著升高（P＜0.05），PaCO2和SPAP顯著降低（P＜0.05），觀察組以上指標(biāo)變化幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）；組間及組內(nèi)治療前后的體循環(huán)SBP對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后的動(dòng)脈氣血指標(biāo)對(duì)比（mmHg，）

表2 兩組治療前后的動(dòng)脈氣血指標(biāo)對(duì)比（mmHg，）

注：與治療前對(duì)比，a P＜0.05

SBP SPAP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組41 40.25±8.65 81.64±15.64a 56.88±8.21 46.82±5.87a 64.85±10.36 65.21±10.42 62.52±10.64 36.12±7.24a對(duì)照組41 40.92±8.76 70.64±10.25a 57.02±8.35 51.02±7.69a 65.12±10.43 64.22±10.27 62.89±10.72 44.36±8.12a t值 0.348 3.767 0.077 2.780 0.118 0.277 0.157 4.850 P值 0.728 ＜0.001 0.939 0.007 0.907 0.783 0.876 ＜0.PaOPaCO體循環(huán)組別n 22 001

2 兩組臨床療效對(duì)比

組間對(duì)比臨床總有效率發(fā)現(xiàn)，觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效對(duì)比［n（%）］

3 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對(duì)比

治療后，兩組血清HIF-1α、ET-1、EPO水平顯著降低（P＜0.05），觀察組下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對(duì)比（）

表4 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對(duì)比（）

注：與治療前對(duì)比，a P＜0.05

EPO（U／mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 769.25±156.54 316.14±82.66a 238.45±42.84 52.89±8.98a 27.92±6.12 11.25±2.45a對(duì)照組 41 772.15±162.84 421.45±93.41a 241.12±43.05 79.21±16.84a 28.11±6.19 17.98±3.86a t值 0.082 5.406 0.281 8.831 0.140 9.426 P值HIF-1α（pg／mL）ET-1（pg／mL）組別n 0.935 ＜0.001 0.779 ＜0.001 0.889 ＜0.001

4 兩組治療前后的血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平對(duì)比

治療后，兩組血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平顯著降低（P＜0.05），觀察組變化幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平對(duì)比（）

表5 兩組治療前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平對(duì)比（）

注：與治療前對(duì)比，a P＜0.05

MMP-9（mg／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 678.55±100.25 256.64±50.58a 12.58±2.99 6.58±1.21a 56.85±10.26 36.12±7.52a對(duì)照組 41 686.12±105.82 389.15±82.56a 12.62±3.05 8.85±1.86a 57.17±10.52 43.55±8.38a t值 0.333 8.763 0.060 6.550 0.139 4.225 P值NT-pro BNP（pg／mL）CRP（mg／L）組別n 0.740 ＜0.001 0.952 ＜0.001 0.889 ＜0.001

討 論

PPHN新生患嬰常伴持續(xù)性缺氧、發(fā)紺、輕度呼吸窘迫癥狀，其病因多與宮內(nèi)慢性缺氧、圍生期窒息、分娩后感染、肺實(shí)質(zhì)性疾病、先天性膈疝等有關(guān)［1］。PPHN可直接影響患嬰心功能，導(dǎo)致其心房、動(dòng)脈水平由右向左進(jìn)行分流，造成右心房進(jìn)行性衰竭，從而危害其健康生長發(fā)育和生命安全［7］。

西地那非是通過拮抗磷酸二酯酶（PDE）活性，有效催化水解cGMP，以延長平滑肌細(xì)胞的舒張時(shí)間，達(dá)到擴(kuò)張肺部血管，改善局部微循環(huán)的目的［2］。陳玲等［5］和王樂男等［8］研究報(bào)道稱，每6h給予西地那非0.5～1.0mg／（kg·次）治療PPHN新生患嬰最安全、有效。本文采用小劑量［1.0mg／（kg·次）］西地那非輔助常規(guī)綜合治療用于新生兒PPHN中發(fā)現(xiàn)，觀察組的血?dú)庵笜?biāo)有明顯改善，其SPAP明顯降低，而體循環(huán)SBP并未發(fā)生異常變化，以上改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組的臨床有效率顯著高于對(duì)照組，說明小劑量西地那非輔助可糾正PPHN患嬰的缺氧狀態(tài)，有效降低其SPAP，與趙申等［9］報(bào)道相似。同時(shí)，西地那非并未對(duì)體循環(huán)SBP造成一定影響，臨床應(yīng)用安全、有效。李紅［10］證實(shí)了，西地那非可避免因應(yīng)用非選擇性血管擴(kuò)張劑造成體循環(huán)壓力降低，從而降低大腦及其他重要臟器血流灌注減少等風(fēng)險(xiǎn)。

分子學(xué)角度分析發(fā)現(xiàn)，PPHN發(fā)生缺氧性肺小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，可造成相關(guān)血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子分泌異常［11］。研究發(fā)現(xiàn)，PPHN患嬰處于缺氧狀態(tài)時(shí)，其機(jī)體內(nèi)HIF-lα呈高水平表達(dá)，參與細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)的特異性應(yīng)答過程；ET-1受HIF-lα誘導(dǎo)表達(dá)在缺氧條件下異常分泌，并與肺血管平滑肌上的內(nèi)皮素受體結(jié)合，促使肺血管發(fā)生痙攣，造成肺動(dòng)脈壓升高；而為改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，EPO會(huì)大量分泌來促進(jìn)紅細(xì)胞生成，提高機(jī)體血液攜氧能力，增強(qiáng)對(duì)氧利用率［8］。本文中，治療3d后，觀察組的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平有明顯下降趨勢(shì)，下降幅度較對(duì)照組更強(qiáng)，說明小劑量西地那非輔助治療，可有效糾正PPHN患嬰的缺氧狀態(tài)，利于其肺部局部微循環(huán)改善。其次，兩組PPHN患嬰的血清血pro-BNP、CPR和MMP-9水平均降低，且應(yīng)用小劑量西地那非輔助治療的患嬰改善效果更佳，提示小劑量西地那非可改善PPHN患嬰心功能，有效降低其炎癥水平，與李靜等［12］報(bào)道結(jié)果一致。

綜上所述，小劑量西地那非輔助常規(guī)綜合治療PPHN新生患嬰可有效糾正缺氧狀態(tài)，促進(jìn)肺部動(dòng)脈局部微循環(huán)，有效改善心功能和機(jī)體炎癥水平，同時(shí)，對(duì)患嬰體循環(huán)收縮壓影響小，臨床應(yīng)用安全、有效。