阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期療效及安全性分析

梁志明 盧麗清 鄧偉民 李健 陳行榆 張建萍

1.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632 >2.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)雖然是目前治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，但是它在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥方面的特點(diǎn)是需要長(zhǎng)期用藥，隨著其長(zhǎng)期的使用會(huì)出現(xiàn)一些罕見的不良反應(yīng)如下頜骨壞死、非典型性骨折等[1]。有學(xué)者證明長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后會(huì)有藥物殘留效應(yīng)[2]。為此，近幾年不斷有學(xué)者提出在長(zhǎng)期使用BPs治療骨質(zhì)疏松癥過程中引入藥物假期，而且最新的國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均有提到藥物假期這一概念[1，3]，在使用雙膦酸鹽3～5年后推薦骨中低風(fēng)險(xiǎn)患者可嘗試停藥。但是雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期療效和安全性研究比較有說服力的是幾個(gè)大型的臨床試驗(yàn)研究[4-8]，但關(guān)于使用BPs治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期療效和安全性是否也是如此？大型臨床試驗(yàn)的樣本量雖然很大，但由于存在較大的人為因素，不能真實(shí)反映臨床患者的用藥情況。故本文旨在通過回顧性分析廣東省某醫(yī)院長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鹽治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的療效和罕見不良反應(yīng)情況，借此反映我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者使用雙膦酸鹽的長(zhǎng)期療效和安全性情況，借以探討在真實(shí)患者身上開展藥物假期的必要性，為臨床上合理使用雙膦酸鹽提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

本次研究為回顧性研究，研究對(duì)象選取自2010年1月至2016年12月在廣州某三甲醫(yī)院就診且連續(xù)使用阿侖膦酸鹽≥3年的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)2011版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》，年齡≥50歲且初次就診有骨密度檢查記錄的患者。排除使用其他類別抗骨質(zhì)疏松藥物的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；排除引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的各種內(nèi)分泌疾病者(如柯興氏病、甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、糖尿病、生長(zhǎng)激素缺乏、Cushing綜合征、Paget's病等)；排除慢性肝腎疾病、慢性胃腸疾病、骨關(guān)節(jié)病、血液系統(tǒng)腫瘤、其他嚴(yán)重疾病干擾骨代謝者。

1.2 研究方法

治療方案：口服阿侖膦酸鈉(福善美、福美加)，70 mg/(周·次)；所有患者均口服鈣爾奇(惠氏制藥)，1片/d，作為基礎(chǔ)治療。

收集指標(biāo)：患者年齡、性別、身高、體重、骨密度和骨生化轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、用藥期間骨折情況、罕見不良反應(yīng)發(fā)生情況等臨床資料。

骨密度測(cè)定：采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Lunar Prodigy(DEXA)骨密度儀測(cè)定骨密度(bone mineral density，BMD)。

骨生化指標(biāo)測(cè)定：采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分析血清I型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide，P1NP)、β-I型膠原羧基端肽(β-膠原降解產(chǎn)物)(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX)、N端骨鈣素(N-osteocalcin，N-OT)及甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等指標(biāo)含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者基本情況

經(jīng)過篩選，最終納入連續(xù)使用阿侖膦酸鹽≥3年且有BMD記錄的患者53例。納入研究的患者平均年齡為(75.85±10.67)歲，最小年齡51歲，最大年齡93歲；女性居多(42例)，占79.25%，男性11例，占20.75%；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)值為(23.65±2.06) kg/m2，范圍為18.03～28.04 kg/m2，只有6例患者(11.32%)屬于過重(25 kg/m228 kg/m2)；患者連續(xù)使用阿侖膦酸鹽的年限為(4.83±1.54)年，最長(zhǎng)的可達(dá)7年。

2.2 長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者BMD變化情況

連續(xù)使用阿侖膦酸鹽≥3年且有BMD記錄的53例患者中，有連續(xù)≥3年BMD記錄的只有33例。對(duì)這33例BMD進(jìn)行回顧性研究數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3年腰椎、股骨頸和全髖關(guān)節(jié)3個(gè)部位BMD均呈上升趨勢(shì)；并且均在第2年與第3年之間增幅最大。腰椎BMD用藥第3年后仍呈上升趨勢(shì)，但在用藥第5年后有明顯的下降趨勢(shì)；而股骨頸和全髖關(guān)節(jié)兩個(gè)部位的BMD在用藥第3年后開始有明顯的下降，在用藥第6年后BMD水平低于基線水平。經(jīng)方差分析結(jié)果顯示，各部位用藥后每年的BMD水平與基線水平相比，只有用藥第5年時(shí)腰椎BMD與基線水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽患者BMD變化情況Table 1 Changes in BMD in long-term ALN users

注：與基線水平相比，*P<0.05。

2.3 長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化情況

回顧性研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3個(gè)月時(shí)P1NP、β-CTX、N-OT和PTH都有明顯的下降，用藥第1年4項(xiàng)指標(biāo)均波動(dòng)較大。P1NP在用藥第3個(gè)月到用藥第3年之間較為平穩(wěn)，但在用藥第3年后開始出現(xiàn)明顯的上升。β-CTX在用藥第3個(gè)月到用藥第4年之間較為平穩(wěn)，但在用藥第4年后又有下降趨勢(shì)。N-OT和PTH用藥第3個(gè)月到用藥第4年之間較為平穩(wěn)，但在用藥第4年后又有上升趨勢(shì)，PTH在用藥第5年和第6年均高于基線水平。經(jīng)方差分析結(jié)果顯示，患者使用阿侖膦酸第0.25、0.5、1、2、3年時(shí)P1NP水平與基線水平差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)(見表2)。

2.4 長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鹽的患者用藥期間骨折及不良反應(yīng)發(fā)生情況

參考診斷和查閱病歷的基礎(chǔ)上，排除因外傷導(dǎo)致的骨折后，發(fā)現(xiàn)有4例在用藥期間出現(xiàn)脆性骨折(3例橈骨骨折，1例股骨骨折)，并且發(fā)生此次骨折前并無骨折史，其中3例女性，1例男性；發(fā)生骨折時(shí)的年齡均在62歲以上，平均年齡為(79.25±11.50)歲；用藥年限為(3.50±1.91)年(2～6年)。其中1例患者存在骨折愈合延遲的情況，女性發(fā)生骨折時(shí)的年齡在85歲，用藥年限為6年；未發(fā)現(xiàn)如非典型性骨折或下頜骨壞死的病例。

3 討論

本研究運(yùn)用回顧性分析方法對(duì)廣州某醫(yī)院連續(xù)使用阿侖膦酸鹽≥3年且有連續(xù)BMD≥3年記錄的患者進(jìn)行了分析。從數(shù)據(jù)分析結(jié)果可見，長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者在用藥前3年腰椎、股骨頸和全髖關(guān)節(jié)3個(gè)部位骨密度均呈上升趨勢(shì)；腰椎骨密度用藥第3年后仍呈上升趨勢(shì)，在用藥第5年上升到最高點(diǎn)后有明顯的下降趨勢(shì)；而股骨頸和全髖關(guān)節(jié)兩個(gè)部位的骨密度在用藥第3年后就開始有明顯的下降，隨后逐漸趨于平穩(wěn)。這與已有的研究報(bào)告結(jié)果類似[7]，并且本次納入研究的患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物也是在用藥3～5年有明顯的下降或趨于平穩(wěn)，隨后又有上升的趨勢(shì)。說明用藥前5年，抑制骨吸收作用較為明顯，而后則出現(xiàn)療效下降。

表2 長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鹽的患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化情況Table 2 Changes in BTMs in long-term ALN users

注：與基線水平相比，*P<0.05。

從分析阿侖膦酸鹽BMD每年改變情況可以看出，用藥后主要增加的是腰椎BMD，而全髖關(guān)節(jié)和股骨頸BMD增加幅度不明顯，用藥3～5年后還可能出現(xiàn)下降到用藥前水平甚至更低，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。這與以往研究結(jié)果一致，有學(xué)者也指出髖部BMD的測(cè)定對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效果最佳，而腰椎BMD則對(duì)藥物療效的評(píng)估較好[9]。2017版原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南[1]有提及國(guó)人髖部骨折發(fā)生率目前有明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)，此次研究結(jié)果也反映了這一現(xiàn)象，全髖關(guān)節(jié)或股骨頸發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。髖部骨折是最為嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性骨折，致殘率和致死率均較高，發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi)20%患者會(huì)死于各類并發(fā)癥，約50%的患者會(huì)致殘[10-11]。另外，發(fā)生髖部骨折后還需要花費(fèi)大量的費(fèi)用，不僅會(huì)造成嚴(yán)重的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也會(huì)損耗大量的社會(huì)衛(wèi)生資源。故應(yīng)在用藥3或5年后特別關(guān)注患者髖部BMD變化情況，避免因BMD過低而發(fā)生的骨折，以期減少髖部骨折發(fā)生率，提高患者生存率和改善患者生活質(zhì)量。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均在用藥開始的幾個(gè)月內(nèi)迅速降低到較低水平，說明骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化較BMD早，可作為雙膦酸鹽早期療效觀察指標(biāo)。而這兩種藥物的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均在用藥3或5年后出現(xiàn)明顯的回升，這也進(jìn)一步證明了使用雙膦酸鹽3～5年后療效有所下降。

本次研究發(fā)現(xiàn)，4例長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鹽用藥期間出現(xiàn)了脆性骨折的患者，脆性骨折發(fā)生率為7.54%。本次研究統(tǒng)計(jì)出來的骨折發(fā)生率可能存在偏低現(xiàn)象，可能是由于本次研究為回顧性研究分析，有一部分患者用藥期間發(fā)生的骨折可能未被記錄，或者某些患者在發(fā)生脆性骨折后未在本次研究的醫(yī)院進(jìn)行治療。

本次研究共發(fā)現(xiàn)1例存在骨折愈合延遲的情況，將其全部歸類為長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后出現(xiàn)罕見不良反應(yīng)實(shí)際上存在疑問，因?yàn)殡m然經(jīng)查閱這幾位患者的檢驗(yàn)結(jié)果，排除感染原因?qū)е碌牟挥匣蛘哂涎舆t，但由于導(dǎo)致骨折不愈合的原因除了感染外，還有很多其他原因，如內(nèi)固定不當(dāng)、手術(shù)操作不當(dāng)、忽視必要的外固定以及不當(dāng)?shù)墓δ苠憻挼萚12]。而在有限的患者信息里無法對(duì)這些因素進(jìn)行一一確認(rèn)，故暫不能輕易判斷為雙膦酸鹽導(dǎo)致的骨折愈合延遲。而且目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽是否會(huì)導(dǎo)致骨折愈合延遲，各類臨床報(bào)道結(jié)果不一。2005年Odvina等[13]首先報(bào)道了6例患者在長(zhǎng)期在長(zhǎng)達(dá)口服阿侖膦酸鈉3個(gè)月至2年不等時(shí)間后出現(xiàn)了骨折延遲愈合。但也有相關(guān)臨床研究表明雙膦酸鹽對(duì)骨折愈合無不利作用[14]。雙膦酸鹽是否會(huì)增加骨折不愈合或骨折愈合延遲的發(fā)生率，有待進(jìn)一步研究。

本次研究利用真實(shí)數(shù)據(jù)證實(shí)了雙膦酸鹽用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效在3～5年最為明顯，繼續(xù)使用會(huì)出現(xiàn)療效下降，并有可能增加罕見不良反應(yīng)的發(fā)生率。故長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥時(shí)，在用藥長(zhǎng)達(dá)一定時(shí)間(3～5年)后應(yīng)重新評(píng)估其療效，對(duì)于骨折中低風(fēng)險(xiǎn)的患者有開展藥物假期的必要性，從而可以避免不必要的用藥以及增加罕見不良反應(yīng)發(fā)生率；而對(duì)于療效較差者，也需考慮換用其他抗骨質(zhì)疏松治療藥物，避免病情惡化，增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。