利用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)1例房顫合并腎功能不全患者的華法林個(gè)體化治療

周美辰 鄭萍

摘 要 目的：通過對(duì) 1 例非瓣膜病房顫合并腎功能不全患者服用華法林后INR 異常升高及波動(dòng)的分析和干預(yù)，探討臨床藥師在特殊人群應(yīng)用華法林抗凝治療中的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法：評(píng)估藥物相互作用、華法林用藥基因檢測(cè)和疾病狀態(tài)對(duì)華法林抗凝作用的影響。結(jié)果：日夜百服嚀中的對(duì)乙酰氨基酚、苯溴馬隆、艾司奧美拉唑、螺內(nèi)酯、NSAIDs及其他抗栓藥物（肝素、依諾肝素、氯吡格雷）都可以影響華法林的抗凝效果，華法林VKORC1 1639G>A基因多態(tài)性、肝腎功不全等疾病狀態(tài)亦可解釋該患者對(duì)華法林所需維持劑量較低的現(xiàn)象。臨床藥師對(duì)患者的治療方案進(jìn)行了個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者進(jìn)行了華法林用藥教育。結(jié)論：相互作用、華法林基因多態(tài)性和疾病狀態(tài)多因素綜合影響華法林的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。臨床藥師參與華法林抗凝治療的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)，有助于加強(qiáng)應(yīng)用華法林的房顫合并腎功能不全患者的抗凝管理。

關(guān)鍵詞 房顫 腎功能不全 華法林 藥物基因組學(xué) 藥物相互作用

中圖分類號(hào)：R969.3； R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）13-0048-04

Individualized warfarin therapy for a case of atrial fibrillation with renal insufficiency guided by pharmacogenomics

ZHOU Meichen1*， ZHENG Ping2**（1. Department of Pharmacy， Guangzhou Chest Hospital， Guangzhou 510095， China； 2. Department of Pharmacy， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510515， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the application of individualized pharmaceutical care in warfarin anticoagulant therapy in special populations by analysis and intervention of abnormal INR elevation and fluctuation after taking warfarin in 1 patient with non-valvular atrial fibrillation complicated with renal insufficiency. Methods： The effects of drug interactions， warfarin gene detection， and disease status on warfarin anticoagulation were assessed. Results： Paracetamol， benzbromarone， esomeprazole， spirolactone， NSAIDs and other antithrombotic medicines could affect warfarin anticoagulation effect. The phenomenon of the requirement of a lower maintenance dose for warfarin in this patient could also be explained by VKORC1 1639G>A polymorphism and conditions such as renal insufficiency and so on. The clinical pharmacist conducted individualized pharmacological monitoring to the patients treatment plan and educated the patient on warfarin medication. Conclusion： The pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin could be comprehensively affected by multifactors including drug interaction， warfarin pharmacogenetics and disease status. The participation of clinical pharmacists in the individualized pharmacy services of warfarin anticoagulant therapy can help to improve anticoagulation management of warfarin in patients with atrial fibrillation complicated with renal insufficiency.

KEy WORDS atrial fibrillation； kidney insufficiency； warfarin； pharmacogenetics； drug interaction

華法林是香豆素類抗凝藥，因其療效顯著、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格低廉而被廣泛用于心房顫動(dòng)、深靜脈血栓、肺栓塞、人工瓣膜移植等的抗凝治療。華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ合成從而發(fā)揮抗凝作用。華法林的安全范圍比較窄，需要定期檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）。其抗凝作用受眾多因素影響，包括藥物、食物、疾病狀態(tài)、遺傳因素等，導(dǎo)致抗凝不足或過量出血[1-2]。本文主要分析1例房顫合并腎功能不全患者抗凝治療的個(gè)體化治療過程，為臨床藥師開展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概要

患者，女，73歲，身高 155 cm，體重48.2 kg，BMI 20.1。因“間斷頭暈6月余，胸悶氣短1月余”于2018年7月29日入院，患者6月余前因“頭暈2 d”于外院就診，頭顱MR檢查示：①雙側(cè)基底節(jié)放射冠區(qū)、雙側(cè)半卵圓中心。雙側(cè)額頂葉多發(fā)性缺血灶及梗塞灶。②椎動(dòng)脈、雙側(cè)大腦后動(dòng)脈未見顯示，腦動(dòng)脈硬化。診斷為：①腦梗死；②后循環(huán)缺血；③高血壓?。虎芄跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟病。予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板、控制血壓等治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。1月前，勞累后出現(xiàn)胸悶、氣短、心悸。于外院診斷：①心力衰竭；②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；③高血壓2級(jí)很高危組；④低鉀血癥。予利尿、強(qiáng)心、降壓等治療。為進(jìn)一步治療來院就診。

患者2011年因胸痛，于外院診斷為心肌梗死，冠脈造影后未植入支架。

否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。家族史無異常。

體格檢查：體溫36.5 ℃，心率68次/min，呼吸16次/min，血壓 144/86 mmHg。伸舌無偏斜、無震顫。頸動(dòng)脈搏動(dòng)未見異常，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)未見異常，心濁音界未見異常，房顫律，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。雙下肢無浮腫。未見明顯陽(yáng)性病理體征。

實(shí)驗(yàn)室檢查：

1） 血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）6.46×109/L，中性粒細(xì)胞（N）% 61.2%，血紅蛋白（hemoglobin， Hb）121 g/L，血小板（blood platelet， PLT）168×109/L；

2） 肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）14 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）23 U/L，白蛋白（albumin， ALB）30.8 g/L，血清總膽紅素（total bilirubin， TBIL）6.0 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin， DBIL）2.7 μmol/L；

3） 腎功能血清肌酐（creatinine， Cr）130 μmol/L，尿素（Urea）10.3 mmol/L；尿酸（uric acid， UA）764μmol/L；

4） 血脂低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）3.95 mmol/L，總膽固醇（total cholesterol， TC）5.58 mmol/L；

5） 糖化血紅蛋白6.3%；

6） 血電解質(zhì)鉀離子3.67 mmol/L，鈉離子141 mmol/L，氯離子102 mmol/L；

7） 心梗三項(xiàng)心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ， cTnI）0.149 ng/ml，肌紅蛋白（myoglobin， MYO）45.21 ng/ml，肌酸激酶同工酶質(zhì)量（creatine kinase muscle B mass， CK-MBm）4.11 ng/ml；

8） 凝血功能INR0.98，D-二聚體（D-dimer）2.55 mg/L；

9） 前腦鈉肽（pro-brain natriuretic peptide， pro-BNP）2 466 pg/ml；

10） 心電圖①心房顫動(dòng)；②T波改變；

11） 胸部X線①主動(dòng)脈粥樣硬化；②心影增大；

12） 超聲心動(dòng)圖①符合冠心病廣泛前壁及下壁心肌梗死；②左室心尖部室壁瘤；③二尖瓣返流（中度）；④三尖瓣、主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣返流（輕度）；⑤肺動(dòng)脈高壓（輕度）；⑥左房室腔增大；⑦左心功能減退（左室射血分?jǐn)?shù)47.9%）；

13） 雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超①雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化并硬化斑塊形成（混合性）；②右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成（混合性）。

入院診斷：①腦梗死（陳舊性）；②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。惻f性下壁心肌梗死、陳舊性前壁心肌梗死、心室壁瘤、陣發(fā)性心房纖顫、心功能Ⅲ級(jí)）；③高血壓2級(jí)（很高危組）；④慢性腎功能不全；⑤高脂血癥；⑥頸動(dòng)脈硬化；⑦鎖骨下動(dòng)脈粥樣硬化。

入院后予阿司匹林腸溶片0.1 g qd抗血小板治療，螺內(nèi)酯片、呋塞米片、纈沙坦膠囊、地高辛片抗心衰治療，曲美他嗪片、瑞舒伐他汀鈣片冠心病二級(jí)預(yù)防，艾司奧美拉唑腸溶片護(hù)胃治療，苯溴馬隆膠囊促尿酸排泄，塞來昔布膠囊抗炎止痛等治療?；颊咴\斷房顫，CHA2DS2-VASc評(píng)分7分，HAS-BLED評(píng)分5分，提示為血栓高危同時(shí)也是出血高危患者，應(yīng)啟動(dòng)抗凝治療預(yù)防卒中。入院第5天（8月2日）停用阿司匹林，予華法林鈉片2.5 mg qd抗凝治療。入院第9天測(cè)INR為2.77。入院第14天患者訴近日出現(xiàn)流涕、腹部不適及惡心伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)食物，同時(shí)有尿頻尿急，無尿痛及尿血，給予胃復(fù)安、日夜百服嚀，利尿劑減量對(duì)癥處理?；颊呒韧?011年因胸痛曾于外院診斷心肌梗死，造影后未植入支架。本次起病有胸悶癥狀，肌鈣蛋白升高，心電圖提示T波改變，超聲心動(dòng)圖提示冠心病改變，心室壁瘤形成，入院第15天晚臨時(shí)給予1次依諾肝素鈉注射液4 000 AxaIU皮下注射抗凝，入院第16天行選擇性冠狀動(dòng)脈造影+PCI術(shù)。術(shù)前給予負(fù)荷劑量氯吡格雷片300 mg，術(shù)中共給予肝素7 000 U。期間未停用華法林。術(shù)中于RCA近段植入3.0/21 mm 樂普支架一枚，LAD近中段植入3.0/24 mm樂普支架一枚。

術(shù)后當(dāng)日INR 15.30。術(shù)后第1日測(cè)INR 15.67，Cr 137 μmol/L，停華法林、苯溴馬隆、曲美他嗪，改艾司奧美拉唑腸溶片20 mg qd為泮托拉唑鈉腸溶片40 mg qd。患者INR、腎功能變化及華法林調(diào)整圖1所示。

入院第18天復(fù)查患者肝功能：ALT 60 U/L，AST 40 U/L，ALB 37.5 g/L。入院第25天查華法林基因提示患者為VKORC1 1639AA純合子突變型，臨床藥師會(huì)診結(jié)合患者INR變化及華法林基因結(jié)果建議：①?gòu)?fù)查肝功能；②由于患者對(duì)華法林高度敏感，且合并用藥及共存疾病情況對(duì)華法林作用的影響較大，INR維持平穩(wěn)較困難，建議改用新型口服抗凝藥?；颊吣壳凹◆宄蕿?6.35 ml/min，建議使用利伐沙班15 mg qd，與飯同服；③如仍使用華法林，可0.625 mg qd，再根據(jù)INR調(diào)整劑量，并交代患者藥物和食物以及疾病對(duì)服用華法林的影響?；颊呔芙^使用新型口服抗凝藥。

入院第26～27天復(fù)查肝功能正常，Cr 93 μmol/L，INR 3.22?；颊咭话闱闆r穩(wěn)定，予以出院。出院帶藥：氫氯吡格雷片75 mg qd，口服；泮托拉唑腸溶片40 mg qd，口服。囑患者出院3 d后復(fù)查凝血功能，決定下一步抗凝方案。

患者出院后藥師電話隨訪患者家屬得知，患者出院后3 d查INR 2.30，后未再?gòu)?fù)查。

2 病例分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 INR值升高的原因分析

華法林是房顫腦卒中預(yù)防及治療的有效藥物，在瓣膜病房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療，華法林最佳抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低[3]。華法林經(jīng)肝臟P450酶系代謝，其主要活性異構(gòu)體S-華法林由CYP2C9代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄[4]?；颊叻磸?fù)查凝血功能異常，多次予維生素K緩慢靜脈推注后INR迅速下降，隨后口服小劑量華法林后INR再次升高。結(jié)合華法林基因檢測(cè)結(jié)果顯示：VKORC1純合突變。提示對(duì)華法林敏感性較高。患者目前INR異常升高及波動(dòng)的原因主要有三方面，可能為合并用藥、疾病狀態(tài)和基因型多因素綜合影響下的結(jié)果，臨床藥師建議可使用利伐沙班15 mg qd，與飯同服，或可小劑量華法林起始（0.625 mg/d）或延長(zhǎng)給藥間隔（如隔日給藥），并根據(jù)INR監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整。臨床參考藥師會(huì)診意見，向患者及家屬進(jìn)行充分的知情告知，建議可考慮新型口服抗凝藥利伐沙班，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕服用新型口服抗凝藥。

2.1.1 藥物相互作用對(duì)華法林抗凝作用的影響

華法林與多種藥物存在相互作用，藥師通過對(duì)患者醫(yī)囑進(jìn)行分析，認(rèn)為本例患者中合并用藥日夜百服嚀中的對(duì)乙酰氨基酚中斷了維生素K的再循環(huán)，從而增加了華法林的抗凝效果；苯溴馬隆為CYP2C9抑制劑，可使S-華法林體內(nèi)清除率降低50%[5]，艾司奧美拉唑?yàn)镃YP2C19抑制劑，R-華法林部分經(jīng)CYP2C19代謝，兩者合用可能抑制R-華法林代謝，使抗凝效果增強(qiáng)[6]；NSAIDs、其他抗栓藥物（肝素、依諾肝素、氯吡格雷）與華法林存在藥效學(xué)相互作用[7-8]，NSAIDs和氯吡格雷影響血小板聚集，肝素和低分子肝素影響凝血因子，合用華法林后抗凝效果增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.1.2 遺傳因素對(duì)華法林抗凝作用的影響

停用與華法林存在藥物相互作用的多種藥物后，在僅使用氯吡格雷、泮托拉唑、華法林1.25 mg隔兩日口服情況下，INR仍可達(dá)3.99，華法林用藥基因監(jiān)測(cè)提示，患者為VKORC1 1639AA純合子突變型，對(duì)華法林敏感性明顯升高。國(guó)內(nèi)外已有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼CYP2C9和VKORC1某些位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除，可導(dǎo)致對(duì)華法林的平均維持劑量需求減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。基因多態(tài)性可解釋30%～60%的華法林個(gè)體差異。與西方人比較，黃種人VKORC1 1639G>A基因突變頻率存在較大差異，黃種人VKORC1 1639AA純合子突變型可高達(dá)82%～91%[11]。中國(guó)人的平均華法林劑量低于西方人，VKORC1 1639AA純合子突變型為主的亞洲人群所需華法林平均維持劑量約為3.0 mg/d；目前見于文獻(xiàn)報(bào)道的最低劑量為0.5 mg/d[12]。

2.1.3 疾病狀態(tài)對(duì)華法林抗凝作用的影響

患者肝、腎功能以及其他疾病狀況（如心衰）同樣影響了華法林吸收、代謝?；颊呷朐簳r(shí)的eGFR 34.5 ml/（min·1.73m2），提示存在腎功能不全，轉(zhuǎn)氨酶檢查結(jié)果輕度異常，白蛋白低下。Kleinow等[13]研究指出慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease， CKD）患者較非CKD患者需要更低的華法林維持劑量（35.9 mg/周vs 47.0 mg/周）；CKD患者TTR（即INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間）較非CKD患者低（62% vs 74%），CKD患者過度抗凝（INR>4.0）風(fēng)險(xiǎn)的比例是非CKD患者的4倍，且INR的穩(wěn)定性更差，故需要更頻繁、更嚴(yán)苛的抗凝監(jiān)測(cè)管理。Limdi等[14]報(bào)道重度腎功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73m2）]較腎功能正常或輕度腎功能不全人群[eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）]所需華法林維持劑量約減少20%，中度腎功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73m2）]較輕度腎功能不全患者所需華法林維持劑量約減少10%。肝功能不全、低白蛋白血癥均為導(dǎo)致抗凝過度、出血風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素[15-16]。

2.2 華法林對(duì)腎功能的影響

患者術(shù)后當(dāng)日INR15.30，術(shù)后第4天Cr明顯升高，考慮華法林相關(guān)腎病。INR下降后，Cr較前逐漸回落。華法林相關(guān)腎?。╓arfarin-related nephropathy，WRN）定義為“使用華法林的情況下，在出現(xiàn)過度抗凝（INR>3）1 周以內(nèi)，Cr升高26.5 μmol/L以上，且不伴出血”。Brodsky等[17-18]通過對(duì)使用華法林抗凝治療的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)過度抗凝的患者在治療過程中出現(xiàn)急性腎功能下降，并且在CKD人群中，WRN的風(fēng)險(xiǎn)更大，而且受累者的1年死亡率也明顯升高。

3 結(jié)語(yǔ)

華法林的吸收、藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）影響，需要密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量。如有條件，基因型測(cè)定對(duì)指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整具有重要的輔助作用。臨床藥師分析了該例患者華法林治療后INR大幅波動(dòng)的原因，包括華法林基因組學(xué)、藥物相互作用以及患者腎功能不全對(duì)華法林的影響。腎功能與華法林兩者相互影響，腎功能不全可增強(qiáng)華法林在體內(nèi)的作用，華法林過度抗凝又有誘發(fā)華法林相關(guān)腎病的風(fēng)險(xiǎn)，引起慢性腎功能不全基礎(chǔ)上的急性腎損傷。提示臨床上應(yīng)減少腎功能不全患者的華法林起始用量，并密切監(jiān)測(cè)其INR、Cr水平、出血風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥。臨床藥師在參與臨床治療工作過程中，除了注意華法林的藥物相互作用、患者華法林藥物基因型以外，應(yīng)特別關(guān)注特殊生理狀態(tài)人群（如老年、肝腎功能不全等）的華法林藥學(xué)監(jiān)護(hù)，制定個(gè)體化用藥方案；實(shí)際的臨床華法林劑量調(diào)整應(yīng)綜合考慮患者年齡、性別、合并用藥、基礎(chǔ)生理狀態(tài)、基因多態(tài)性等多因素，并輔以藥食相互作用的用藥教育，以期獲得更高的TTR，更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。

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