泄瀉肝氣乘脾證的研究進(jìn)展

劉婭薇,惠華英,譚周進(jìn)

劉婭薇,惠華英,譚周進(jìn),湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院 湖南省 長沙市 410208

核心提要：本文就近十年關(guān)于泄瀉肝氣乘脾證的文獻(xiàn)進(jìn)行整理總結(jié),基于現(xiàn)代醫(yī)家對中醫(yī)泄瀉共識的基礎(chǔ)上,收集整理泄瀉肝氣乘脾證的影響因素、痛瀉要方對其治療效果以及“肝-腸軸”的形成機(jī)制等文獻(xiàn),把臨床醫(yī)學(xué)與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相結(jié)合,以期對泄瀉肝氣乘脾證的臨床治療研究提供一定幫助.

0 引言

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快、工作壓力的加重以及不良的生活習(xí)慣,造成人們情緒郁結(jié)、精神緊張或憤怒引起腹痛、腹瀉等泄瀉肝氣乘脾證癥狀.臨床證型的調(diào)查顯示,無論是在北方還是在南方,泄瀉肝氣乘脾證都是泄瀉中最常見的證型,分別占各自所有證型的55.6%和59.6%[1].隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的建立,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于泄瀉肝氣乘脾證的研究也得到了進(jìn)一步的發(fā)展,但中醫(yī)以其個(gè)性化和整體觀的特色對泄瀉進(jìn)行辨證論治,療效體現(xiàn)出遠(yuǎn)超于西醫(yī)的優(yōu)勢.加強(qiáng)中醫(yī)泄瀉的辨證論治研究對臨床診治具有重要的指導(dǎo)意義.

1 中醫(yī)對泄瀉肝氣乘脾證的共識

泄瀉肝氣乘脾證,亦稱腸風(fēng)饗泄,該證的特點(diǎn)為瀉前或?yàn)a時(shí)必有腹痛、瀉后痛減,病機(jī)為土虛木乘所致.古代醫(yī)家對泄瀉的證型診斷一直缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn),直至1994年頒布的《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》對泄瀉的診斷依據(jù)和證候分類做出了規(guī)范[2].2017年由中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會形成的《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見》,表1所示將泄瀉辨證分型為6種證型,各證型以大便次數(shù)、量及性狀恢復(fù)正常,伴隨癥狀和體征消失,與泄瀉相關(guān)的西醫(yī)疾病理化檢驗(yàn)結(jié)果正常作為證候療效顯效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3].其中泄瀉肝氣乘脾證主癥：(1)泄瀉伴腸鳴；(2)腹痛、瀉后痛緩.次癥：(1)每因情志不暢而發(fā)；(2)胸脅脹悶；(3)食欲不振；(4)神疲乏力,其治法應(yīng)為抑肝扶脾.泄瀉證型的標(biāo)準(zhǔn)化為泄瀉肝氣乘脾證的臨床診治提供了非常有價(jià)值的資料.

泄瀉與肝臟的性能密切有關(guān).肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī)之功有助脾胃受納運(yùn)化與升降,即“土得木則達(dá)”；另一方面脾(胃)為氣血生化之源,脾(胃)健運(yùn)則血液化生充足,肝血得到充盈,即“脾土營木”.因此肝脾兩臟在生理上相互依存,在功能上相互聯(lián)系,在病理上也存在相互傳變.孫琴等[4]認(rèn)為泄瀉的核心病機(jī)為脾胃虛弱以致不能升清降濁,而肝喜條達(dá)、惡抑郁,憂思郁怒傷肝,肝氣拂郁則會逆犯脾土,脾失健運(yùn)則清陽不升、水谷不化而致泄下.故吳鶴皋云：“瀉責(zé)之脾,痛責(zé)之肝,肝責(zé)之實(shí),脾責(zé)之虛,脾虛肝實(shí),故令痛瀉”[5].中醫(yī)理論中肝與情緒惱怒變化的關(guān)系最為密切,機(jī)體出現(xiàn)憂思惱怒、焦慮緊張等情志的失調(diào),則肝失疏泄、肝氣郁結(jié).若肝氣疏泄太過或不及,則克逆脾土、脾失健運(yùn),往往就會影響脾胃的升清降濁功能,導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[6].

2 泄瀉肝氣乘脾證的影響因素

情志不暢是泄瀉肝氣乘脾證的一個(gè)顯著特點(diǎn),傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為恐懼、焦慮、悲傷、厭惡等情緒可產(chǎn)生胃腸道癥狀,泄瀉肝氣乘脾證患者常伴有焦慮、抑郁等心理異常和其他功能性疾病(如功能性消化不良、腸易激綜合征),泄瀉肝氣乘脾證患者經(jīng)常描述精神壓力與胃腸道癥狀之間的關(guān)系,應(yīng)用抗抑郁劑、心理治療可明顯改善患者的癥狀[7].

母嬰分離復(fù)合多因素方法制備的動物模型在一定程度上模擬了泄瀉肝氣乘脾證的臨床癥狀.新生期母子分離可導(dǎo)致肝郁,同時(shí)可致動物神經(jīng)系統(tǒng)永久性改變,誘導(dǎo)腸道黏膜低度炎癥[8].張北華[9]應(yīng)用母子分離法、慢性束縛應(yīng)激結(jié)合番瀉葉灌胃致瀉復(fù)合造模方法建立大鼠模型,根據(jù)腹瀉率、體重增長量、大便積分及近端結(jié)腸病理結(jié)果判斷其符合泄瀉肝氣乘脾泄瀉證模型的標(biāo)準(zhǔn).說明泄瀉肝氣乘脾證確實(shí)與心理變化是緊密相關(guān)的.

岳利峰等[10]在費(fèi)曉燕等[11]建立的束縛法制備腸易激綜合征模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良采用慢性束縛方法制作應(yīng)激模型,束縛法操作簡便,不會引起動物腸道組織學(xué)改變,符合中醫(yī)情志致病的理論,能較好地模擬泄瀉肝氣乘脾證的精神因素.全俊采用郭氏夾尾刺激法[12]造成模型動物精神心理應(yīng)激,在一定程度上貼近泄瀉肝氣乘脾證患者的癥狀和身心狀態(tài)[13],但上述方法模擬的影響因素較為單一,不能模擬人類精神活動受到限制的狀態(tài)[14].

而唐洪梅等[15]采用番瀉葉結(jié)合束縛應(yīng)激法分別短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行大鼠行為學(xué)應(yīng)激,大鼠出現(xiàn)大便溏泄、免疫力下降,造模結(jié)束后,根據(jù)其糞點(diǎn)數(shù)和排便時(shí)間進(jìn)行評價(jià),證實(shí)番瀉葉結(jié)合束縛應(yīng)激法更好的建立泄瀉肝氣乘脾證模型.周云等[16]同樣采用番瀉葉水煎劑灌胃加四肢束縛應(yīng)激法造模后,發(fā)現(xiàn)大鼠體質(zhì)量下降,且糞便含水量、稀便級數(shù)、小腸炭末推進(jìn)百分率、血清中5-HT的含量、病理組織學(xué)等多項(xiàng)指標(biāo)與應(yīng)用腸樂膠囊的治療組有明顯差異.以上動物實(shí)驗(yàn)說明了經(jīng)過物理刺激后會導(dǎo)致泄瀉肝氣乘脾證的形成.

泄瀉肝氣乘脾證的發(fā)生大多是建立在慢性心理、生物和物理等綜合因素中刺激人體應(yīng)激性的基礎(chǔ)上演變而來的,故多因素復(fù)合造模方法往往可取得更接近臨床癥狀的效果[16].結(jié)合臨床泄瀉肝氣乘脾證發(fā)病因素的多樣性以及中醫(yī)病因病機(jī),現(xiàn)代往往把束縛法、慢性刺激法、母嬰分離法和其它因素相結(jié)合,如采用寒冷-束縛[17]、束縛-夾尾應(yīng)激[18]來建立泄瀉肝氣乘脾證動物模型.趙榮華等采用慢性束縛+過度疲勞+飲食失節(jié)方法進(jìn)行模型建立[19],發(fā)現(xiàn)泄瀉肝氣乘脾證模型大鼠的活動及探究行為減少并伴有一定的情緒抑制,并通過曠場試驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)和新環(huán)境進(jìn)食抑制實(shí)驗(yàn)對大鼠行為學(xué)進(jìn)行評價(jià),證實(shí)泄瀉肝氣乘脾證模型建立成功[20].閆興麗等采用慢性不可預(yù)見性刺激后再進(jìn)行束縛刺激,動物直腸傳導(dǎo)、感覺和心理行為發(fā)生改變[21].說明泄瀉肝氣乘脾證是多種發(fā)病機(jī)制共同作的結(jié)果,病因可能涉及腸道動力障礙、腸道菌群失調(diào)、心理社會壓力和飲食等因素.

表1 《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見》中6種泄瀉證型

3 泄瀉肝氣乘脾證形成的微生態(tài)機(jī)制

腸道菌群參與著人體各種生理變化過程,研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在腦-腸軸及腸-肝軸中發(fā)揮著重要作用,并通過神經(jīng)通路和體液途徑影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[22].若打破腸道菌群的平衡則可能使多種疾病出現(xiàn),其中包括泄瀉肝氣乘脾證.特定病原體的腸道定植可興奮特定腸神經(jīng)元,對宿主認(rèn)知、情緒、行為等產(chǎn)生影響,如結(jié)核桿菌感染引起抑郁與焦慮情緒[23],幽口螺桿菌慢性感染引起小鼠攝食行為異常、焦慮樣行為增加[24],因此開展肝脾相關(guān)證候與腸道微生態(tài)的研究具有一定的科學(xué)意義.

腸道菌群在泄瀉中扮演著重要角色,菌群比例、數(shù)量的失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移會引起嬰幼兒消化不良、慢性遷延性腹瀉[25],成人急性腸炎[26]、潰瘍性結(jié)腸炎[27]、腹瀉型腸易激綜合征[28]等疾病.其中腹瀉型腸易激綜合征屬于中醫(yī)泄瀉肝氣乘脾證的范疇,泄瀉肝氣乘脾證患者腸道菌群變異、厚壁菌對擬桿菌的比例增加、菌群多樣性減少[29],黏膜相關(guān)菌群數(shù)量增多和組成成分改變等諸多變化[30],均提示說明腸道菌群失調(diào)可能是泄瀉肝氣乘脾證的影響因素.Ghoshal等[31]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)患者因急性細(xì)菌性腸道感染后,腸嗜鉻細(xì)胞及白細(xì)胞增加,同時(shí)誘發(fā)腹瀉型腸易激綜合征的發(fā)生,說明菌群的改變可能會導(dǎo)致泄瀉肝氣乘脾證的發(fā)生.肖琦凡等[32]指出益生菌通過改變初期免疫系統(tǒng)反應(yīng)后,增強(qiáng)消化道黏膜屏障功能、加強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、減低內(nèi)臟敏感性來改善泄瀉肝氣乘脾證的癥狀.目前采用益生菌治療、抗菌藥物或糞菌移植等方法治療可改善患者泄瀉的癥狀[33].可見,腸道微生態(tài)是泄瀉肝氣乘脾證的形成機(jī)制中不可或缺的環(huán)節(jié).

4 泄瀉肝氣乘脾證的用方

現(xiàn)今治療泄瀉肝氣乘脾證的中成藥基本都是由“痛瀉要方”演化而來[34],痛瀉要方由炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮、防風(fēng)四藥組成.方劑當(dāng)中以白芍和防風(fēng)來緩肝,陳皮和白術(shù)來培土實(shí)脾.炒白術(shù)為君苦甘而溫、健脾燥濕利水,為君藥；炒白芍為臣,養(yǎng)血柔肝止痛,于土中瀉木；陳皮為佐,辛苦而溫、理氣醒脾助運(yùn)；配伍少量防風(fēng),散肝舒脾勝濕,四藥共奏補(bǔ)脾勝濕而止瀉、柔肝理氣而止痛,使肝脾和調(diào)、切中病機(jī).痛瀉要方是常用經(jīng)方,用藥精煉,配伍嚴(yán)謹(jǐn),在消化系統(tǒng)疾病應(yīng)用最多,尤其在治療腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性過敏性結(jié)腸炎等有腹瀉癥狀的疾病有獨(dú)特優(yōu)勢[35].

現(xiàn)代藥理研究表明腦腸軸在痛瀉要方對泄瀉肝氣乘脾證的治療中具有關(guān)鍵作用.痛瀉要方中防風(fēng)、陳皮通過介導(dǎo)M膽堿能受體、5-HT受體降低大鼠結(jié)腸平滑肌的運(yùn)動指數(shù)與收縮頻率[36],影響大鼠Cajal間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+濃度、細(xì)胞內(nèi)IP34R、RyR蛋白[37],降低模型大鼠內(nèi)臟敏感性,改善腸道運(yùn)動功能紊亂及抑郁焦慮樣行為[38].許惠娟等[39]實(shí)驗(yàn)表明痛瀉要方治療泄瀉肝氣乘脾證與結(jié)腸組織中血管活性腸肽及其受體1表達(dá)下調(diào)有關(guān),方中白術(shù)能介導(dǎo)結(jié)腸組織中血管活性腸肽控制胃容性舒張、抑制腸的收縮,從而起到緩解胃腸蠕動的作用[40].在陳敏等[41]研究中表明痛瀉要方治療泄瀉肝氣乘脾證機(jī)制可能與其雙向調(diào)節(jié)結(jié)腸和海馬組織中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達(dá),以及改善腦腸軸功能紊亂有關(guān).在臨床觀察中痛瀉要方治療泄瀉肝氣乘脾證療效優(yōu)于對照組(匹維溴銨、曲美布汀、阿米替林或安慰劑等),可以有效地證明痛瀉要方治療泄瀉肝氣乘脾證的療效,并為臨床研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)[42].

5 結(jié)論

研究泄瀉的中醫(yī)證型可為泄瀉的診治提供借鑒,目前治療泄瀉肝氣乘脾證所面臨的難點(diǎn)是發(fā)生機(jī)制尚未明確,缺乏客觀性指標(biāo)確診,很難與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物技術(shù)相結(jié)合.上述可知腸道微生態(tài)的變化可直接影響胃腸道功能,對泄瀉肝氣乘脾證進(jìn)行微生物檢測,觀測細(xì)菌種類與數(shù)量的變化,同時(shí)通過對腦腸軸相關(guān)肽5-HT、血管活性腸肽等相關(guān)肽研究,將兩類指標(biāo)數(shù)據(jù)相結(jié)合或許可以成為判斷泄瀉肝氣乘脾證的金指標(biāo).泄瀉肝氣乘脾證的發(fā)生機(jī)制、痛瀉要方對泄瀉肝氣乘脾證的作用機(jī)制與腦-腸軸是緊密相關(guān)的,腦腸肽含量變化反應(yīng)了痛瀉要方對泄瀉肝氣乘脾證的治療與預(yù)后效果,采用腦腸軸相關(guān)肽作為造模成功指標(biāo)需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的論證與思考.