達芙通聯(lián)合補佳樂對腔鏡粘連術(shù)后患者TNF-α、VEGF、TGF-β 的影響及療效觀察

謝 中 楊標順 錢 亮

浙江省杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院(310008)

宮腔粘連發(fā)病因素較為復(fù)雜，主要與宮腔損傷及炎癥感染密切相關(guān)[1-2]。目前治療宮腔粘連主要采用宮腔鏡下粘連分離術(shù)，對月經(jīng)恢復(fù)及生育功能改善有一定幫助，但由于子宮內(nèi)膜修復(fù)功能的異常及炎癥反應(yīng)的影響，少數(shù)患者術(shù)后仍存在粘連[3-5]。補佳樂具有修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷，抗感染及預(yù)防宮腔粘連作用[6-7]。達芙通(地屈孕酮片)主要用于治療月經(jīng)異常、習(xí)慣性流產(chǎn)、繼發(fā)性閉經(jīng)及不孕癥等疾病[8]。目前大多研究主要集中在重度腔鏡粘連術(shù)后患者，然而對中度患者研究較少[9]。因此，為預(yù)防腔鏡粘連術(shù)后患者粘連產(chǎn)生，本研究采用達芙通聯(lián)合補佳樂治療中度腔鏡粘連術(shù)后患者，探究其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年2月—2017年5月本院收治的中度宮腔粘連患者156例，所有患者經(jīng)彩超與宮腔鏡檢查診斷為宮腔粘連 ，并依據(jù)March分類法[10]評定為中度宮腔粘連。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合中度宮腔粘連診斷要求[11]；年齡20～40歲；患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并心、肝、腎等器官功能障礙者；陰道出血原因不明者；合并患有腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫性缺陷疾病者；精神異常者。

1.3 治療方法

將患者隨機分為對照組和觀察組各78例。其中對照組年齡 (30.2±9.6)歲(23～40歲)，觀察組年齡(31.7±9.9)歲(22～39歲)，兩組比較無差異(P>0.05)。術(shù)前排除手術(shù)禁忌，對全部患者進行宮腔粘連分離術(shù)。術(shù)后第2天，對照組給予口服補佳樂(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，1mg/1次，1次/d，連續(xù)服用21d；觀察組口服補佳樂(用法如對照組)，連續(xù)服用21 d ,后10 d時聯(lián)合口服達芙通(荷蘭Abbott Biologicals B.V)，10 mg/1次，2次/d。兩組均治療3個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標

全部患者于治療前與治療后(均月經(jīng)干凈第3～7d)行宮腔鏡檢查，取內(nèi)膜組織，酶聯(lián)免疫法檢測組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；蛋白免疫印跡法檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)。治療后隨訪至6個月，觀察兩組臨床治療效果，包括月經(jīng)、宮腔再粘連、內(nèi)膜生長情況；觀察術(shù)后妊娠及結(jié)局，治療期間不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組子宮內(nèi)膜組織中因子水平比較

TNF-α、VEGF及TGF-β水平治療前兩組未見差異(P>0.05)。治療后兩組均較治療前降低，且觀察組較對照組低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜組織因子水平比較

*與治療前相比#與對照組治療后相比P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較未見差異(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療效果比較[例(%)]

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

3 討論

宮腔粘連與子宮內(nèi)膜自行修復(fù)障礙、創(chuàng)傷及炎癥感染密切相關(guān)[12-13]。目前主要治療手段為宮腔鏡下粘連分離術(shù)，療效顯著，但由于金屬節(jié)育器、術(shù)中作用面積小、中重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜損傷較為嚴重、術(shù)后子宮內(nèi)膜再次遭到創(chuàng)傷及炎癥反應(yīng)等因素影響，進而引發(fā)粘連的再次發(fā)生[14-15]。因此有效預(yù)防宮腔粘連分解術(shù)后再次粘連，是現(xiàn)階段研究的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[16]雌激素類藥物治療可有效預(yù)防術(shù)后再粘連，同時可改善患者臨床療效。補佳樂主要成份是戊酸雌二醇，具有修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷，抗感染及預(yù)防宮腔粘連的作用。達芙通主要成分為地屈孕酮，用于治療月經(jīng)異常、習(xí)慣性流產(chǎn)、繼發(fā)性閉經(jīng)及不孕癥等疾病。為預(yù)防腔鏡粘連術(shù)后患者粘連的發(fā)生，本研究采用達芙通聯(lián)合補佳樂對宮腔鏡下粘連術(shù)后效果進行觀察。

有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜遭到創(chuàng)傷及炎癥感染時，致使細胞外基質(zhì)大量堆積，促進結(jié)締組織的形成，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，形成宮腔粘連[17]。祝鑫瑜等[18]研究認為TNF-α的高表達可引發(fā)機體大量生成VEGF，導(dǎo)致成纖維細胞的大量增生與聚集。TGF-β具有組織修復(fù)及傷口愈合的作用，其高表達可激活成纖維母細胞產(chǎn)生大量的肌成纖維細胞，分泌纖維粘連蛋白與膠原蛋白，造成細胞外基質(zhì)的堆積，最終致使內(nèi)膜纖維化[19]。張莉等[20]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α及VEGF的表達水平隨著宮腔粘連病情的發(fā)展而顯著增加。此外，有研究報道[21]，TGF-β水平與宮腔粘連有相關(guān)性，認為重度粘連患者TGF-β水平最高。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組TNF-α、VEGF及TGF-β均較治療前降低，觀察組較對照組更低。提示達芙通聯(lián)合補佳樂可顯著抑制患者術(shù)后子宮內(nèi)膜組織中TNF-α、VEGF的滲出及TGF-β的表達，緩解患者術(shù)后子宮內(nèi)膜纖維化程度，進而有效抑制術(shù)后粘連發(fā)生。其原因可能是：地屈孕酮屬天然孕激素，促使子宮內(nèi)膜進入完全分泌相，進而可避免因雌激素導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜增生與癌變風(fēng)險，改善子宮內(nèi)膜，抑制成纖維母細胞生成肌纖維細胞，避免細胞外基質(zhì)的堆積，從而抑制子宮內(nèi)膜纖維化，降低TGF-β水平。②戊酸雌二醇是一種長效雌激素制劑，通過對Smad2/3蛋白降解進而對TGF-β1信號通路發(fā)揮抑制作用；在肝纖維化、糖尿病腎病及纖維性海綿體炎病情發(fā)展中，雌激素均可通過抑制TGF-β1信號通路發(fā)揮治療作用，進而達到抗纖維化的作用，故二者聯(lián)合用藥顯著抑制TGF-β的表達。③有研究表明[22]地屈孕酮可以劑量依賴方式，促使淋巴細胞產(chǎn)生孕酮誘導(dǎo)封閉因子，進而誘導(dǎo)淋巴細胞生成非細胞毒性Th2 型細胞因子，抑制細胞毒性Th1型細胞因子TNF-α的表達，而TNF-α水平的降低抑制了VEGF的高表達。

本研究結(jié)果顯示，觀察組月經(jīng)改善率及妊娠率均高于對照組，且宮腔黏連再次發(fā)生率低于對照組，提示達芙通聯(lián)合補佳樂可有效地改善術(shù)后患者的臨床療效，其作用機制可能與達芙通較好的保護子宮內(nèi)膜，改善月經(jīng)周期及出血量，預(yù)防習(xí)慣性流產(chǎn)密切相關(guān)。另外，本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未見差異，提示兩種藥物均可用于宮腔粘連分離術(shù)后的治療。其原因可能與達芙通與補佳樂具有較高的安全性、較低的肝毒性及患者配合度較高等因素有關(guān)。

綜上所述，達芙通聯(lián)合補佳樂治療宮腔粘連分離術(shù)后患者，可有效地改善患者子宮內(nèi)膜組織中TNF-α、VEGF及TGF-β表達水平，提高患者臨床療效且未增加不良反應(yīng)。