尿量對腎功能下降的影響

劉穎逸，李貴森△

(1.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎臟內科/腎臟病研究所，四川 成都 610072)

尿量為反應腎臟功能最重要的指標之一。研究表明，在一定水平的基礎飲水量后，尿量與水的攝入量密切相關[1]，同時尿量也與體內電解質平衡、環(huán)境溫度和濕度、個體運動量等多種因素相關。尿量減少是腎功能受損的重要標志之一。盡管尿量對于個體健康如此重要，但關于多少才是最佳的尿量仍然不清楚。近年來一些研究[2～8]探討了尿量與腎臟功能進展之間的關系，包括針對一般人群的橫斷面、回顧性分析，針對慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的橫斷面、回顧性、隨機對照研究，但研究之間得出了不一致的結論。有的研究[4～6]支持尿量增加對腎臟功能保護有利，有研究[7，8]發(fā)現(xiàn)無明顯相關性，而有研究[2，3]甚至認為尿量增加會促進腎功能惡化或CKD發(fā)生。本文就尿量與腎功能下降的研究進展進行綜述。

1 尿量與腎功能進展的關系

1.1 腎小球濾過率下降速率是終末期腎病及不良事件發(fā)生的重要標志在CKD及非CKD患者中，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)皆可作為評估腎臟功能的指標，而最常用的則是估算GFR(estimated GFR，eGFR)[9]。多項研究[10～14]表明，GFR下降速率與進入終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的時間長短和全因死亡率相關。

在一項大型隊列研究中[11]，選取了在距離研究6-12月之前至少有2次血清肌酐測量結果的成人進行隊列研究，與腎功能穩(wěn)定的患者相比，在1年內eGFR下降超過25%的人群死亡風險有顯著升高，并且eGFR在1年內下降25%或者在1年內CKD分期進展與死亡風險獨立相關。而向海燕等[10]觀察了403例隨訪時間>2年的CKD5期患者，評估患者初次就診兩年內eGFR變化，單因素分析及多因素分析皆提示2年內eGFR快速下降是CKD進展的危險因素。說明GFR的下降速率增加可能預示著不良結局。

既往多采用肌酐倍增(約相當于eGFR下降57%)作為終點事件。一項納入37項隨機對照試驗9888例患者的Meta分析顯示，從基線到12個月eGFR的變化率與患者腎臟終點事件[ESRD，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或肌酐倍增]呈線性相關，eGFR下降30%或40%可以作為替代終點[15]。美國腎臟病基金會和美國食品與藥品監(jiān)督管理局也同意將eGFR下降作為腎臟終點事件的替代指標[16]。

有研究對26246例CKD4期患者eGFR變化軌跡分析[17]，發(fā)現(xiàn)患者1年腎臟復合終點事件在快速下降型患者中明顯增加，而全因死亡風險在快速下降型和先穩(wěn)定后快速下降型中顯著增加，表明不僅是eGFR下降速率，其變化軌跡也對不良事件有預測作用。

1.2 尿量增加促進腎小球濾過率下降Hebert等[2]對581例CKD患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者尿量越多，其GFR下降越快.無論多囊性腎病(polycystic kidney disease，PKD)或非PKD患者，持續(xù)的高尿量是慢性腎功能不全患者GFR下降速度加快的獨立危險因素[2]。

而在一項為期12個月的小型半隨機觀察隊列研究[3]中，肌酐清除率≥50 ml/(min·1.73 m)的成人顯性多囊性腎病(adult dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者被分為高飲水量組(n=18)和對照組(n=16)。得出結論，高飲水量組腎臟體積的增長更快[3]，提示飲水量和尿量的增加對腎臟功能可能并不是保護因素。

1.3 尿量增加延緩腎小球濾過率下降Clark等對2148名社區(qū)人群的研究中[4]發(fā)現(xiàn)，隨著24小時尿量的逐步遞增，年度eGFR下降百分比相應減低，分別為1.3%，1.0%，0.8%和0.5%(P= 0.02)。因此認為，尿量較高的人群腎功能下降明顯較慢[4]。而在Palmer等[5]在對3858例社區(qū)人群進行的飲食及水攝入的問卷調查中發(fā)現(xiàn)，在液體攝入量最高的這五分之一的參與者，CKD風險顯著降低(多因素校正后OR 0.5，95%CI：0.32～0.77，P= 0.003)[5]。

不僅在社區(qū)人群中如此，在腎臟切除小鼠模型研究中也如此[6]，對一共18只已行5/6腎臟切除的小鼠進行分組，分為正常飲水組(n=9)和水化組(n=9)，發(fā)現(xiàn)在水化組中的小鼠腎臟硬化的發(fā)生率較低[6]。但該研究為動物模型研究，不能完全解釋人類狀況；只說明了腎臟硬化程度較低，但對具體的腎臟功能下降過程并無分析；且樣本量太小，作為論據(jù)不夠充分。Alonso等[18]對大鼠的動物研究中提示在大鼠中，通過持續(xù)高滲透刺激可誘導V2R的表達增加，而有研究表明[19]增加的水攝入通過減少血管加壓素釋放可減緩動物的腎囊腫生長，且腎血管加壓素-V2R的阻斷可減緩患者的囊腫生長。說明尿量的增多也可換來腎臟功能的下降減少。

Barash等[20]對13例ADPKD患者和10例健康對照者進行的一項短期干預實驗，主要研究急性和持續(xù)水負荷對尿滲透壓(Uosm)和3，5環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平的影響。在此研究中尿cAMP和滲透壓降低與AVP活性降低一致。已經有研究證明了腺苷cAMP在通過B-Raf促進ADPKD腎小管上皮細胞增殖和囊腫生長以及細胞外調節(jié)激酶活化方面的重要作用[21]。AVP是一種抗利尿激素，通過激活G蛋白偶聯(lián)的血管加壓素2受體(V2Rs)來刺激cAMP的產生[22]。而cAMP在水負荷化后降低說明增加飲水量對延緩ADPKD囊腫進展可能有效。

另有人提出通過增加液體攝入來抑制AVP可以減緩ADPKD中的腎囊腫生長[23，24]，多囊腎大鼠模型的臨床前實驗表明增加水攝入量減少了腎臟腫大體積[25，26]，與AVP受體拮抗劑的療效可能相似[27]。

1.4 尿量增加與腎功能下降不相關Sontrop等[7]在一項橫斷面研究中對3427名成人進行了分析，其中13%患有CKD。在具有最低(<2.0 L/d)與最高水攝入量(>4.3 L/d)的個體中CKD患病率更高[7]。表明在一般人群中水攝入量過多或過低都可能與腎臟病發(fā)病相關。

Clark等[8]在最近完成的一項隨機對照研究中，納入了590例CKD3期的CKD患者，隨機分為水化組和對照組。在這些CKD患者中，控制水的攝入量并未對腎臟功能的下降速度有顯著的影響。但該研究并未對CKD原發(fā)病如糖尿病或PKD進行分層分析，可影響分析結果。而且在一項用托伐普坦(血管加壓素V2受體拮抗劑)和安慰劑治療的常染色體線性遺傳多囊腎患者的臨床試驗中，腎功能組間差異直到隨機化后24～36個月才出現(xiàn)[28]，而本研究隨訪時間僅僅1年，結論可靠性仍需進一步研究。表1對上述研究進行匯總比較，可以看出關于尿量與腎功能下降的研究數(shù)量較少，多是橫斷面和回顧性分析，結論也不一致。

表1 關于尿量與腎功能進展的各項研究匯總

2 尿量對腎功能進展影響的可能機制

有研究顯示，通過對切除5/6腎臟的小鼠模型進行研究[29]，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用V1/V2R阻斷劑和ACEI/ARB類藥物比單用ACEI/ARB類藥物能更有效地延緩腎功能的進展，說明阻斷V1/V2R可能對延緩腎臟功能有效。通常血管加壓素的降低也預示著尿量的減少，這項研究側面地提示了可以通過增加水的攝入量來降低血中血管加壓素的濃度來延緩腎功能的進展。而肽素作為血管加壓素的前體，在血漿的濃度較血管加壓素更易測量，逐漸替代血管加壓素，作為新的生物標志物[19]。

Roussel等[30]在針對糖尿患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，血管加壓素和肽素在非CKD患者中呈正相關，而在CKD患者中，eGFR更低的組中，肽素比血管加壓素下降得更快。Meijer等[31]發(fā)現(xiàn)肽素的升高與尿微量蛋白尿的升高有關，提示多喝水或藥物干預以降低血漿加壓素可能對腎臟有益，尤其在中老年患者中。在PKD患者的一項前瞻性的3年雙盲安慰劑對照試驗中[28]，V2受體拮抗劑托伐普坦顯著減緩了PKD疾病的進展。有研究認為飲水量的增多可引起血液中血管加壓素的水平下降[32]，通過降低血壓及減緩腎臟纖維化等機制可達到保護腎功能目的[29]，而飲水量的增加則意味著尿量的增多，所以尿量的增多對腎功能有一定保護作用。但也有研究認為持續(xù)的高流量可造成腎臟血管的高灌注[2]，飲水量的增加雖稀釋了血管加壓素濃度，但水鈉潴留依然能升高血壓并造成高灌注狀態(tài)，是腎臟病患者腎功能下降的獨立危險因素。

Zittema等[33]在一項針對ADPKD和免疫球蛋白A腎病(immunoglobin A nephropathy，IgAN)患者的干預研究中發(fā)現(xiàn)，與具有相似腎功能降低水平的IgAN對照患者相比，ADPKD患者的尿濃縮能力明顯下降，最大尿液滲透壓下降更多。當疾病進展時，ADPKD患者在渴望飲水時血管加壓素分泌增加。AVP的這種增加可能是有害的，因為AVP能促進細胞增殖和囊腫形成。因此，推測增加飲水量對ADPKD患者的腎臟功能來說應該具有保護作用[34]。

3 小結

現(xiàn)有的多項研究對尿量或者水攝入量與腎功能下降之間的關系無統(tǒng)一定論，但現(xiàn)有的大部分研究同意飲水量或尿量的增加對腎功能有一定的保護作用，比如血管加壓素可能通過其對腎血流動力學，血壓和腎小球系膜細胞和/或上皮細胞的影響而促進CKD進展[32]，飲水量的增多可引起血管加壓素的下降從而降低血壓減少腎臟的高灌注，理論上尿量的增多對腎功能有一定的保護作用。特別是對于多囊腎患者來說，對于能正常排出尿液及尿鈉的患者，適量的增加水符合能有效地減緩腎囊腫的進展[23]。但最近一項隨機對照研究[8]表明在CKD患者中飲水量的增加與腎功能的下降速率之間并無顯著相關性，提示尿量與GFR下降之間存在復雜的關系，還需要更多隨機對照研究或更大樣本量的分析來確定二者間關系。