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    抗腫瘤活性化合物DN-4的合成工藝優(yōu)化

    2019-07-29 09:12:16李星星童榮生師健友
    實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:水合肼還原法鐵粉

    彭 婷,李星星,童榮生,2,師健友,2

    (1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610054;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610072)

    癌癥是威脅人類健康和生命的三大類疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,到2030年,全球因癌癥死亡的人數(shù)將達(dá)到1310萬(wàn)。癌癥的一般治療手段包括放療,化療和手術(shù)治療,在癌癥晚期,病人只能依賴放射治療和化療也就是藥物治療。而以上的傳統(tǒng)治療方式因其毒副作用大,預(yù)后很差,使患者難以受益[1]。 亟需尋找更為有效、副作用小的靶向治療手段。本課題組在前期實(shí)驗(yàn)中,利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)設(shè)計(jì)并合成了化合物DN-4,已通過(guò)體外藥理實(shí)驗(yàn)證明,DN-4對(duì)多種不同組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞具有抑制其增殖的作用,對(duì)人肺癌A549細(xì)胞、H1299細(xì)胞、人胃癌HGC-27細(xì)胞以及小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞均表現(xiàn)良好的抑制作用。

    多種體外實(shí)驗(yàn)均顯示,化合物DN-4是抗癌治療的極具潛力的活性化合物。研制一條快捷簡(jiǎn)便、實(shí)用的合成方法快速合成大量化合物,對(duì)于活性化合物的制備以及后續(xù)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)研究十分必要。

    1 材料與方法

    1.1 材料Bruker Avance 400 型核磁共振波譜儀(TMS 為內(nèi)標(biāo),DMSO-d6 為溶劑);Waters e2695-2998 系列高效液相色譜儀(PDA 檢測(cè)器,美國(guó) Waters 公司);UPLC-Q Exactive四極桿-靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜(Thermo Fisher Scientific公司);YRT—3 型熔點(diǎn)儀(天大天發(fā)科技有限公司);3,5-二硝基苯甲酸和2-三氟甲基苯胺均購(gòu)自薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司;其余所用試劑為市售分析純;所用試劑均無(wú)需處理。實(shí)驗(yàn)時(shí)間2018年7~10月。

    1.2 方法

    1.2.13,5-二硝基苯甲酰氯(化合物2)的合成 向裝有攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶中依次加入21.2(100 mmol)3,5-二硝基苯甲酸(化合物1)、300 ml氯化亞砜(SOCl2)和20 ml N,N-二甲基甲酰胺,90 ℃下加熱回流反應(yīng)1.5 h,停止反應(yīng)。向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入適量CH2Cl2減壓濃縮除去SOCl2,重復(fù)三次,得3,5-二硝基苯甲酰氯(化合物2)粗品,直接用于下一步。

    1.2.23,5-二硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物3)的合成 向裝有攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶中加入16.1 g (100 mmol)間三氟甲基苯胺、26 g (200 mmol)N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、300 ml 溶劑(THF/1,4-二氧六環(huán)/CH2Cl2/DMF),置于冷肼內(nèi)冷卻至0 ℃以下,攪拌,滴加“2.1”制備的化合物2粗品和CH2Cl2300 ml的混合物。加畢,室溫下攪拌2小時(shí),加入甲醇15 ml,用2 mol/L鹽酸200 ml洗滌,收集有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,固體用少量乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗滌。

    1.2.33,5-二氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(DN-4)的合成 水合肼還原法具體操作如下:向裝有攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶中依次加入7.1 g(20 mmol)化合物3,30 ml 無(wú)水乙醇,80 mmol的水合肼,適量10%Pd/C,80 ℃加熱回流反應(yīng)3.5 h,趁熱抽濾,除去Pd/C,濃縮濾液得產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用乙醇-水重結(jié)晶,析出棕褐色沉淀,抽濾,干燥。鐵粉還原法具體操作為:向裝有攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶中依次加入6.7 g(20 mmol)化合物3,40 ml 水和乙醇的混合物(水∶無(wú)水乙醇=1∶3),1.07 g(20 mmol)氯化銨、2.24 g(40 mmol)鐵粉,65 ℃加熱回流4 h。見(jiàn)圖1。

    圖1 化合物DN-4的合成路線

    2 結(jié)果

    2.1 溶劑對(duì)3,5-二硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物3)產(chǎn)率影響幾種常用溶劑對(duì)反應(yīng)的影響結(jié)果見(jiàn)表1。除1,4-二氧六環(huán)做溶劑外,其他溶劑在不同工藝下對(duì)產(chǎn)率的影響不大,產(chǎn)率較高。

    表1 溶劑對(duì)3,5-二氨基-N-取代苯甲酰氯(化合物3)產(chǎn)率影響

    2.2 3,5-二氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(DN-4)的合成方法采用水合肼還原法和金屬還原法(鐵粉還原法)進(jìn)行3,5-二硝基-N-取代苯甲酰胺還原為3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺的還原方法考察,結(jié)果鐵粉還原的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高于水合肼還原法,但在實(shí)際的后處理過(guò)程中,鐵粉還原法后處理萃取過(guò)程中產(chǎn)物不易萃出,且鐵粉不易除去,產(chǎn)物損失較多,實(shí)際產(chǎn)率低于水合肼還原法。見(jiàn)表2。

    表2 3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺(DN-4)的合成方法

    2.3 水合肼還原法的反應(yīng)條件按照水合肼還原法操作,分別考察反應(yīng)時(shí)間、溫度和水合肼用量對(duì)反應(yīng)的影響。反應(yīng)結(jié)果顯示:隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),產(chǎn)率增加,但反應(yīng)時(shí)間達(dá)到3.5 h,再繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間,產(chǎn)率無(wú)明顯變化;同樣,當(dāng)溫度增加至80 ℃,水合肼量增加至4倍量時(shí),繼續(xù)增加,產(chǎn)物產(chǎn)率無(wú)明顯變化。綜合考慮產(chǎn)品收率與生產(chǎn)成本、生產(chǎn)效率等因素,最終選擇10% Pd/C催化,4倍量水合肼在乙醇溶劑中80 ℃回流3.5 h,還原化合物3。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),產(chǎn)率增加,但反應(yīng)時(shí)間達(dá)到3.5 h,再繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間,產(chǎn)率無(wú)明顯變化;同樣,當(dāng)溫度增加至80 ℃,水合肼量增加至4倍量時(shí),繼續(xù)增加,產(chǎn)物產(chǎn)率無(wú)明顯變化。見(jiàn)表3~表5。

    表3 不同反應(yīng)時(shí)間的產(chǎn)物收率(溫度80 ℃,水合肼量40 mmol)

    表4 不同反應(yīng)溫度的產(chǎn)物收率(反應(yīng)時(shí)間3.5 h,水合肼量40 mmol)

    表5 不同水合肼量的產(chǎn)物收率(反應(yīng)時(shí)間3.5 h,反應(yīng)溫度90 ℃)

    2.4 擴(kuò)試在優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件下,將原料1的投料量擴(kuò)大 5 倍即21.2 g (0.1 mol),按照優(yōu)化條件后的反應(yīng)條件進(jìn)行操作,平行實(shí)驗(yàn) 3 次,分別得到3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺(化合物4)26.9 g、26.5 g、26.8 g,收率分別為 91.2 %、89.7 %、90.8 %,擴(kuò)試平均產(chǎn)量為26.7 g 、收率為 90.6%,擴(kuò)試結(jié)果顯示收率較高,可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

    2.5 化合物DN-4特征性分析熔點(diǎn):188.4-189.0 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.28 (s,1 h),8.23 (d,J = 1.9 Hz,1 h),8.01 (dd,J = 8.2,2.0 Hz,1 h),7.55 (t,J = 8.0 Hz,1 h),7.39 (d,J = 7.6 Hz,1 h),6.31 (d,J = 2.0 Hz,2 h),6.01 (t,J = 2.0 Hz,1 h),4.98 (s,4 h)。13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ 168.13,149.68,140.87,136.72,130.31-129.51 (m),123.85,119.82,116.42,102.73。HRMS (ESI-MS) m/z:(M+H)+296.0992。

    3 討論

    3,5-二硝基苯甲酰氯在CH2Cl2,THF等常用溶劑中溶解性不好,導(dǎo)致產(chǎn)率降低。根據(jù)文獻(xiàn)[2~4],研究了幾種常用溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明,除用1,4-二氧六環(huán)做溶劑外,其他溶劑在不同工藝下對(duì)產(chǎn)率的影響不大,產(chǎn)率較高。所有反應(yīng)在室溫下反應(yīng)2 h后再繼續(xù)反應(yīng)對(duì)產(chǎn)率提高無(wú)明顯效果。在此反應(yīng)中,3,5-二硝基苯甲酰氯在DMF中溶解度最高,但由于DMF沸點(diǎn)高,且具有良好的水溶性,后處理非常麻煩;雖然在CH2Cl2中溶解度一般,但可以滿足反應(yīng)進(jìn)行,且產(chǎn)率最高,后處理簡(jiǎn)單。

    目前,大部分硝基化合物可直接經(jīng)由還原反應(yīng)制得相應(yīng)氨基化合物。相關(guān)文獻(xiàn)研究表明[5~7],常用的硝基還原反應(yīng)的方法主要有:水合肼還原法、金屬還原法、催化加氫還原法、硫化堿還原法等。我們?cè)趯?shí)際實(shí)驗(yàn)操作中考慮到催化加氫還原法對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備、實(shí)驗(yàn)條件(溫度和壓力)要求均較高。同時(shí)也考慮到硫化堿還原法易產(chǎn)生毒性氣體,且還原效率并不高。鐵粉還原的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率相對(duì)于水合肼還原法更高,但在實(shí)際的后處理過(guò)程中,鐵粉還原法后處理萃取過(guò)程中產(chǎn)物不易萃出,且鐵粉不易除去,產(chǎn)物損失較多,實(shí)際產(chǎn)率略低于水合肼還原法。另外,鐵粉還原過(guò)程中產(chǎn)生污染物鐵泥對(duì)環(huán)境不利。水合肼還原硝基反應(yīng)簡(jiǎn)單易行、無(wú)污染;原料廉價(jià)易得。因此我們選擇操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)可行性更好,產(chǎn)率較高的水合肼還原法作為3,5-二硝基-N-取代苯甲酰胺的還原方法。進(jìn)一步對(duì)水合肼還原法的反應(yīng)時(shí)間、溫度和水合肼用量進(jìn)行考察,綜合考慮產(chǎn)品收率與生產(chǎn)成本、生產(chǎn)效率等因素,最終選擇10% Pd/C催化,4倍量水合肼在乙醇溶劑中80 ℃回流3.5 h,還原3,5-二硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺。

    3,5-二氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制備過(guò)程中,無(wú)需特殊試劑和條件,通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)對(duì)化合物反復(fù)純化,不再使用層析柱分離,操作更簡(jiǎn)便,效率更高,更有利應(yīng)用于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。經(jīng)過(guò)以上條件調(diào)整和改進(jìn)使得整個(gè)工藝過(guò)程條件溫和,收率高,對(duì)環(huán)境友好,具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

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