缺血性腦白質(zhì)病變的臨床特征與危險因素分析

王祥翔，柴湘婷

(青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266400)

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)，通常指腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMHs)或稱腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)，顱腦CT表現(xiàn)為白質(zhì)密度減低，Hu值較正常低5～10 Hu，磁共振(magnetic resonance imaiging,MRI)表現(xiàn)為T2加權或液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復序列(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)側(cè)腦室旁或皮質(zhì)下白質(zhì)的點狀、斑片狀或融合性高信號，邊緣模糊。有調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，WMLs在卒中患者中占67%～98%，其中大動脈粥樣硬化性卒中的WMLs患病率為55.4%，短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中者為62%，此外，約2/3的血管性認知障礙存在WMLs。

WMLs影像學可分為腦室周圍白質(zhì)高信號(periventricular white matter hyperintensities,PWMHs)和深部白質(zhì)高信號(deep white matter hyperintensities,DWMHs)。根據(jù)影像特點或形態(tài)，通常將PWMHs描述為側(cè)腦室角周圍帽狀(caps)、細線狀(pencil-thin lining)，以及月暈狀包繞側(cè)腦室(halo)；DWMHs則通常分為小點狀(punctate)、斑片狀和融合灶(confluent)。MRI隨訪研究[2]發(fā)現(xiàn)最初的WMLs體積越大，擴展的速度就越快；平滑的帽狀PWMHs和點狀的DWMHs可無臨床表現(xiàn)，不規(guī)則的月暈狀PWMHs和融合的DWMHs則會產(chǎn)生明顯的組織損傷。WMLs以認知障礙為突出表現(xiàn)，其他癥狀包括情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁以及假性球麻痹。作為腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)的特征之一，WMLs目前認為有多種因素參與，包括缺血、血管內(nèi)皮損傷、β淀粉樣物質(zhì)沉積、氧化應激、血腦屏障受損以及遺傳因素[3-4]等，但目前最被接受的主要機制是穿支動脈損害引起的缺血低灌注學說。

基于以上研究背景，本研究收集了1年內(nèi)青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院收治的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)和腦梗死(cerebral infarction,CI)患者的臨床資料，通過病例對照研究，了解在最常見的缺血環(huán)境中WMLs的臨床特點和分布規(guī)律，探討在缺血機制下導致明顯的WMLs的危險因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源與病例選擇標準

連續(xù)收集2017年6月至2018年5月就診于本院神經(jīng)科的TIA/CI患者的臨床資料，包括患者的性別、年齡、吸煙史、卒中史、高血壓病史、糖尿病史，完善常規(guī)輔助檢查，包括本研究準備篩選的危險因素，即低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血清游離三碘甲狀原氨酸(T3)水平等。納入標準：1)符合TIA以及CI定義，TIA發(fā)病時間7 d以內(nèi)，CI包括大動脈粥樣硬化型以及小動脈閉塞型，發(fā)病時間3周以內(nèi)；2)CI患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤25分；3)主要病因即最常見的高血壓性動脈硬化或動脈粥樣硬化；4)患者本人及家屬配合檢查。排除標準：1)顱內(nèi)動脈瘤、血管畸形、腦動脈炎、顱內(nèi)靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成、高血壓腦病等；2)合并其他可能導致WMLs的疾病，如明確的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、偏頭痛、腦積水、炎性脫髓鞘、顱內(nèi)感染、明顯的精神障礙等可能導致腦白質(zhì)病變的患者；3)合并危重的代謝疾病、加重病情的感染、自身免疫性疾病、腫瘤、腦外傷、中毒、藥物過量或成癮、營養(yǎng)缺乏以及其他嚴重的全身系統(tǒng)性疾病；4)存在可能導致WMLs的遺傳或發(fā)育異常性疾病；5)出血性腦卒中；6)妊娠或哺乳期婦女，以及年齡<18歲的患者。入選患者出院后分別經(jīng)過30、90 d隨訪，病情恢復符合腦血管病的演變規(guī)律。所有入選病例均獲得了其本人或其監(jiān)護人的知情同意。研究對象或其監(jiān)護人均簽署知情同意書，而且本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 心電圖及心臟超聲檢查

先通過心電圖Sokolow-Lyon指數(shù)(SV1+RV5)>38 mm為標準初步篩選左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)[5]，應用GE Vivid7 Dimension彩色多普勒超聲顯像儀進一步明確判斷。診斷標準參考美國超聲心動圖協(xié)會推薦的測量方法計算左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，根據(jù)國內(nèi)人群研究標準以男性LVMI>125，女性LVMI>120作為LVH的診斷標準[5]。

1.3 頸動脈超聲檢查

應用GE Vivid7 Dimension彩色多普勒超聲顯像儀判斷頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，IMT即管腔與血管內(nèi)膜交界處到血管中膜與外膜交界處的垂直距離。取不同位點IMT值的最大值作為頸動脈IMT值，超過0.9 mm定義為頸動脈IMT增厚(increased IMT,IIMT)，彩超檢查提示頸動脈斑塊者亦即IIMT。

1.4 顱腦磁共振評估

入院3 d內(nèi)完成美國GE 1.5T MR檢查。WMLs的分級參照Fazekas評分標準，將PWMHs和DWMHs分開評分，讀片依據(jù)FLAIR序列。PWMHs 0分即無白質(zhì)病變；1分即側(cè)腦室枕角或額角帽狀高信號或側(cè)腦室邊緣鉛筆樣薄層信號；2分即室周光滑的暈圈；3分即粗糙較厚的室周病變，邊緣不規(guī)則的高信號，延伸到深部白質(zhì)。DWMHs 0分為無白質(zhì)病變；1分即深部白質(zhì)斑點狀(病灶最大直徑<5 mm)或小片狀病灶；2分即廣泛斑片狀白質(zhì)高信號并早期開始融合傾向；3分即病變大面積融合或不規(guī)則融合，病灶最大直徑>10 mm。借助T1/T2/彌散成像(diffusion-weighted imaging,DWI)/常規(guī)自旋回波(spin echo,SE)+GRE序列(即T2*WI)排除梗死灶、軟化灶和CSVD的其他影像學特征，包括腔隙以及血管周圍間隙等信息干擾。二者相加得白質(zhì)高信號總分,其中1～2分為輕度(mild WMLs)即認為無明顯白質(zhì)病變，3～4分為中度(moderate WMLs)，5～6分為重度(severe WMLs)[6]。評分完畢，患者可再分為無明顯腦白質(zhì)病變組(無明顯WMLs組，F(xiàn)azekas 0～2分)和明顯腦白質(zhì)病變組(明顯WMLs組，F(xiàn)azekas 3～6分)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共收集具備完善臨床資料的患者223例，臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、卒中史、高血壓或糖尿病史、LDL-C等，患者均完成心臟彩超和頸動脈彩超評估以及MR檢查。其中男110例(49.3%)、女113例(50.7%)，吸煙史53例(23.8%)，卒中史42例(18.8%)，高血壓病146例(65.5%)，糖尿病57例(25.6%)，LVH 65例(29.1%)，IIMT 175例(57%)，年齡分布33～89(66.91±11.69)歲、中位年齡68.00歲，LDL-C分布1.16～5.72(3.03±0.80)mmol·L-1、中位值2.94 mmol·L-1。糖尿病患者中38例完成發(fā)病期間HbA1C檢查，數(shù)值分布為6.0%～13.1%(8.62±2.21)%、中位值為8.10%；14例完成T3篩查，數(shù)值分布為2.99～5.35(4.12±0.65)pmol·L-1,中位值為4.10 pmol·L-1。223例患者中TIA發(fā)病者107例(48.0%)，急性腦梗死(acute cerebral infarciton，ACI)新發(fā)病者116例(52.0%)；CI患病者(CI組)135例(60.5%)，單純TIA患病者(單純TIA組)88例(39.5%)；未見WMHs者11例(4.9%)，輕度WMLs者86例(39.5%)，中度WMLs者95例(42.6%)，重度WMLs者31例(13.9%)；按Fazekas評分，無明顯WMLs組97例，明顯WMLs組126例。

2.2 腦白質(zhì)病變類型與卒中事件發(fā)生的關系

CI組PWMHs、DWMHs評分分別為1.58(0～3)、1.67(0～3)分，單純TIA組PWMHs、DWMHs評分分別為1.27(0～3)、0.99(0～3)分；CI組PWMHs、DWMHs評分均顯著大于TIA組(P=0.004、0.000)。以PWMHs、DWMHs評分作為自變量，卒中事件是否發(fā)生作為因變量，進行成組資料的非條件概率Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PWMHs評分增高與卒中事件無顯著相關(OR=0.830、P=0.510)，DWMHs評分增高是卒中事件發(fā)生的獨立危險因素(OR=2.922、P=0.000)。見表1。

表1 腦白質(zhì)病變類型與卒中事件發(fā)生的Logistic回歸分析

2.3 缺血性腦白質(zhì)病變危險因素單因素分析

明顯WMLs組患者的年齡、高血壓、LVH、IIMT及卒中史構成比與無明顯WMLs組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 明顯WMLs組與無明顯WMLs組各指標比較

2.4 缺血性腦白質(zhì)病變獨立危險因素多因素分析

以年齡、高血壓、LVH、IIMT及卒中史為自變量，以是否存在明顯WMLs為因變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓以及LVH是明顯缺血性腦白質(zhì)病變的獨立危險因素，見表3。

表3 缺血性腦白質(zhì)病變獨立危險因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

WMLs是臨床中頻繁遇見的MRI影像特征。與CT相比，MRI在檢測WMLs方面更為敏感。目前常用的基于MRI的量表包括本研究采用的Fazekas量表外，還包括Wahlund年齡相關腦白質(zhì)改變(ARWMC)評分和膽堿能通路白質(zhì)量表(CHIPS)。ARWMC分級標準由于詳盡、全面的分區(qū),對各腦區(qū)WMLs的檢測及在評估WMLs與認知功能的相關性方面具有優(yōu)勢。CHIPS量表因與AD的發(fā)病機制緊密聯(lián)系,在觀察AD及輕度認知障礙(MCI)患者的膽堿能通路方面的白質(zhì)損害更具優(yōu)勢,而且可以更好地評估MCI患者WMLs與認知功能的相關性。Fazekas量表優(yōu)點是與上述兩種量表協(xié)同性良好,操作簡單易行，也有助于缺血性卒中防治工作的開展[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CI組的PWMHs和DWMHs評分均高于單純TIA組，這提示2種類型的WMLs與卒中發(fā)作有關，這在之前以社區(qū)人群為研究對象的Framingham前瞻性研究中已得到證實[8]。WMLs的主要病理改變是小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活化、增生，少突膠質(zhì)細胞減少以及彌漫性脫髓鞘和軸突損傷，皮層神經(jīng)元缺失導致的Wallerian變性也參與其中[9]。WMLs的病理基礎也因部位不同而有所差異，PWMHs表現(xiàn)為室管膜細胞破壞、膠質(zhì)增生，小膠質(zhì)細胞明顯激活，證明炎性反應參與；點狀DWMHs表現(xiàn)為小動脈周圍間隙擴大，伴局部髓鞘減少，融合的DWMH病灶則表現(xiàn)為髓鞘廣泛脫失，軸突和少突膠質(zhì)細胞的部分喪失，伴不同程度的星形膠質(zhì)細胞增生，血管密度減少、小血管迂曲，提示血管機制參與。多數(shù)臨床研究[9]認為，缺血相關性WMLs早期往往見于額葉，之后可向側(cè)腦室周圍、枕葉和半卵圓中心發(fā)展，其他位置如腦橋上中部、中央?yún)^(qū)易受累，該位置的WMHs與頭暈有關。本研究發(fā)現(xiàn)嚴重的DWMHs與卒中事件顯著相關，所以從臨床角度證實了上述病理特點。

以往研究[10]認為年齡和高血壓是人群WMLs的最重要的危險因素。本研究結(jié)果提示，年齡、高血壓和左室肥厚是本地區(qū)缺血性WMLs加重的獨立危險因素，同時也未發(fā)現(xiàn)T3與缺血性WMLs的明確關系，與以往研究較一致。有研究[11]證實，WMHs存在于40%～70%50歲左右的健康人群，60～70歲的人群中80%以上有WMHs，到80～90歲則幾乎可達100%；在老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病中，阿爾茨海默病(AD)中存在WMLs者占28.9%～100%，在帕金森病(PD)中存在WMLs者為30%～55%。WMLs嚴重程度與年齡相關，原因包括白質(zhì)髓鞘磷脂絕對濃度隨年齡增加而減少，老年WMLs患者的腦血管密度減低；相應區(qū)域的腦白質(zhì)的責任血管逐漸出現(xiàn)動脈硬化、扭曲、拉伸等改變，使白質(zhì)呈持續(xù)低灌注，而且PWMHs處于動脈供血區(qū)的邊緣帶，對低灌注更加敏感[12]。

GRUETER等[13]認為內(nèi)皮功能障礙對缺血性WMLs發(fā)病極為重要，是小血管缺血的第一步。內(nèi)皮功能障礙可通過減少血流量和損害血管自動調(diào)節(jié)能力而導致組織損害。長期高血壓引起顱內(nèi)深穿支動脈管壁增厚、管腔狹窄，腦循環(huán)自動調(diào)節(jié)機制受損，血壓波動影響血流灌注。穿通支起始處或近端的微動脈瘤可導致腔隙性梗死，而彌漫性穿通支病變會導致多發(fā)性腔隙性梗死和WMLs。同時高血壓可導致血管內(nèi)皮破壞、血腦屏障通透性變化及靜脈回流受損，血管源性毒素和腦水腫可損害軸索細胞，導致腦白質(zhì)髓鞘脫失。慢性腦供血不足(CCCI)是1991年日本第16次腦卒中學會首次提出的診斷，與之相關的概念還有慢性腦低灌注、慢性腦缺血、腦動脈硬化癥等。CCCI是一個慢性的、進行性的過程，是腦灌注不足以滿足正常腦代謝需求，但尚未造成梗死灶的狀態(tài)。正常生理狀態(tài)下成人每100 g腦組織血流量約為50 mL·min-1；當腦血流量≤20 mL時，缺血所致的級聯(lián)反應開始被激活，出現(xiàn)不可逆性腦梗死。每100 g腦組織血流量在50～20 mL·min-1范圍內(nèi)，一般不出現(xiàn)梗死，但可出現(xiàn)神經(jīng)細胞功能障礙，為低灌注狀態(tài)。LVH常由高血壓病所致，同時又在心血管病的發(fā)病及死亡中發(fā)揮重要作用。LVH導致的腦血流動力學改變使腦白質(zhì)細胞低灌注,造成慢性腦白質(zhì)缺血、缺氧，最終發(fā)生脫髓鞘改變[10]。

本研究未證明超聲診斷的IIMT是缺血性WMLs加重的獨立危險因素，可能是由于顱內(nèi)動脈狹窄與WMLs有更為直接的關系，Willis動脈環(huán)對顱內(nèi)的血流代償作用，從而部分緩解了頸動脈狹窄對腦白質(zhì)供血的影響。CHUANG等[14]的研究顯示，Willis環(huán)異?？蓪е骂i動脈粥樣硬化患者出現(xiàn)白質(zhì)疏松，而頸動脈支架置入術可使患者WMLs程度也隨之減輕。所以如果結(jié)合顱內(nèi)動脈MRA進行評估，可能會得到更為直接的提示，而且還應涵蓋對血管彈性和順應性的評估。此外SABA等[15]對90例60歲以上的患者應用多排CT掃描顯示，頸動脈壁厚度(CAWT)與LA之間預后相關性。以0.9 mm為閾值，CAWT增厚與LA之間存在顯著相關性。任何研究都可能存在測量偏倚，所以研究結(jié)論可能也與篩查工具或診斷標準有關。

上述研究因素中，性別、吸煙、卒中史、糖尿病和高血脂已被證實是心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險因素，但在本研究中上述因素與缺血性WMLs的直接關系未得到證實。但是既往研究[16]認為糖尿病患者WMLs進展速度往往較快，病程較長的糖尿病患者WMLs也較明顯；而且HbA1C提示近2～3個月糖代謝水平，所以難以有效反映腦白質(zhì)在高血糖環(huán)境中的累積暴露時間，同時此研究也無法排除患者近期應用降糖藥物對糖化血紅蛋白的影響。所以盡管本研究在設計時結(jié)合文獻對WMLs的危險因素進行了初步篩選，但作為病例對照研究，難免存在不可控因素。因此期待更確切的量化標準，在隊列研究中進一步探討各種危險因素與缺血性WMLs的關系。