有機(jī)化學(xué)中的C-H 羧基化反應(yīng)探討

于海珠，馬祥雨，葉麗娜

（安徽大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)系，安徽省無機(jī)-有機(jī)雜化功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥230601）

以CO2為碳源的有機(jī)物（如鹵代烴、酚等）的羧基化是有機(jī)合成化學(xué)的傳統(tǒng)反應(yīng)，也是有機(jī)化學(xué)課程教學(xué)的一個重點(diǎn)。初級有機(jī)化學(xué)課程中主要涉及到Kolbe-Schmitt反應(yīng)和格氏試劑的羧基化兩個典型反應(yīng)。以德國化學(xué)家Kolbe和Schmitt命名的Kolbe-Schmitt反應(yīng)最早于1860年由Kolbe課題組提出[1]，通過堿性條件下苯酚、金屬鈉與二氧化碳的羧基化反應(yīng)生成水楊酸類化合物[2-3]。1885 年，Schmitt課題組改進(jìn)實(shí)驗(yàn)流程[4]，通過將干燥的酚鈉/鉀在高溫（100℃）、高壓下與CO2封管，大大提高了羧基化效率，擴(kuò)展了底物適用范圍。Kolbe-Schmitt反應(yīng)由此得名，迄今已發(fā)展成工業(yè)合成水楊酸及其衍生物的重要方法。相對于在酚上引入羧基的Kolbe-Schmitt反應(yīng)，格氏（Gridnard）試劑與二氧化碳的反應(yīng)不僅能夠?qū)崿F(xiàn)芳基羧酸的合成，而且可用于制備烷基羧酸[5]。但是由于格氏試劑的反應(yīng)操作需要在嚴(yán)格的無水、無氧條件下進(jìn)行，總體條件苛刻。換言之，格氏試劑、烷基鋰等金屬化試劑參與的羧基化反應(yīng)等與Kolbe-Schmitt反應(yīng)等經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)雖然為合成脂肪族、芳香族、烯、炔等有機(jī)羧酸提供了直接有效的方法，但是這些反應(yīng)往往受限于苛刻的反應(yīng)條件、底物官能團(tuán)耐受性窄等缺陷，不能滿足當(dāng)前科學(xué)研究特別是產(chǎn)業(yè)應(yīng)用對“綠色化學(xué)”的總體需求。在課堂教學(xué)中如果一味強(qiáng)調(diào)經(jīng)典反應(yīng)的成效，容易誤導(dǎo)學(xué)生，使他們?nèi)狈唧w反應(yīng)應(yīng)用乃至學(xué)科進(jìn)展的總體把握。為此，我們在課堂教學(xué)中引入羧基化反應(yīng)的前沿發(fā)展案例，通過與已知反應(yīng)對比，輔助學(xué)生了解科研發(fā)展動態(tài)，學(xué)習(xí)和理解先進(jìn)的科學(xué)研究思路與方法。

本文主要以二氧化碳直接作為C1源的碳-氫直接羧基化反應(yīng)為例，一方面由于CO2潔凈、無毒、環(huán)境友好等優(yōu)勢，可制備羧酸、酯等高附加值化工品；另一方面是由于碳-氫鍵的直接羧基化反應(yīng)是化學(xué)轉(zhuǎn)化二氧化碳最直接、原子/步驟經(jīng)濟(jì)性最好的反應(yīng)。在這一背景下，1997年美國俄克拉荷馬大學(xué)的Nicholas課題組率先將過渡金屬催化劑引入到CO2源的羧基化反應(yīng)中，實(shí)現(xiàn)了鈀催化CO2與有機(jī)錫化物的C-Sn鍵羧基化反應(yīng)[6]。2008年，Oshima團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)醋酸鎳-膦配體體系可有效催化有機(jī)鋅試劑與CO2的偶聯(lián)羧基化反應(yīng)[7]。這些都是CO2源羧基化反應(yīng)的前沿進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了CO2在溫和條件下的催化轉(zhuǎn)化。盡管如此，這些反應(yīng)仍存在需要使用當(dāng)量/過量的金屬還原劑，或需要預(yù)官能團(tuán)化生成有機(jī)（準(zhǔn)）鹵化物，反應(yīng)物官能團(tuán)耐受性差及選擇性低[8]等問題。

為提高羧基化反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性、選擇性和底物官能團(tuán)耐受性，近幾年來化學(xué)家們開展了積極探索，實(shí)現(xiàn)了包括 C-H、C-X（X=Cl，Br，I，O，N etc.）鍵的活化羧基化，烯、炔的氫化羧基化以及共軛二烯的1，4-二羧基化等一系列傳統(tǒng)有機(jī)合成的困難反應(yīng)。這些研究為改進(jìn)合成方法/流程，制備若干重要的高附加值羧酸及其衍生物類化學(xué)化工品提供了有益的新方法。

引入碳中心的親核試劑是活化CO2的一個常規(guī)思路，但是經(jīng)典反應(yīng)中往往需要高還原性的金屬或有機(jī)堿等高能試劑，增加了環(huán)境負(fù)擔(dān)。2016年，美國斯坦福大學(xué)的Kanan教授課題組發(fā)現(xiàn)在以2-呋喃甲酸的鉀/銫鹽為反應(yīng)物（如圖1所示）[9]，可以在中等溫度（200℃～350℃）條件下原位生成親核碳源，并與CO2發(fā)生羧基化反應(yīng)生成呋喃-2,5-二羧酸。這一產(chǎn)物是潛在的石油替代物聚乙烯呋喃二甲酸酯等重要化工品的主要原料砌塊。此外，目前工業(yè)上已經(jīng)有成熟的技術(shù)將木質(zhì)素轉(zhuǎn)化為2-呋喃甲酸，因此圖1所示的反應(yīng)還為降解生物質(zhì)、合成生物質(zhì)基平臺分子提供了新方法。

圖1 CO2參與的2-呋喃甲酸銫鹽的碳?xì)浠罨然磻?yīng)

為解決CO2源C-H羧基化反應(yīng)需要高壓CO2及反應(yīng)條件苛刻等問題，德國哥廷根大學(xué)的Ackermann教授課題組發(fā)展了堿促進(jìn)的雜芳環(huán)C-H羧基化-酯化反應(yīng)[10]，如圖2所示。相對于基于格氏試劑等的傳統(tǒng)羧基化反應(yīng)，該反應(yīng)無需預(yù)官能團(tuán)化，反應(yīng)體系簡單，原子和步驟經(jīng)濟(jì)性高；而且反應(yīng)溫度低（80℃～100℃），底物官能團(tuán)耐受性好（雜芳環(huán)上存在吸/給電子芳基/烷基時反應(yīng)2 h均能得到中等或較高產(chǎn)率），無需高壓CO2源（1 atm），具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

圖2 常壓CO2參與的雜芳環(huán)C-H羧基化/酯化反應(yīng)

在經(jīng)典的堿催化的C-H羧基化反應(yīng)中，反應(yīng)的區(qū)域選擇性往往表現(xiàn)為芳環(huán)底物中親核性最強(qiáng)的位點(diǎn)（例如Kolbe-Schmitt反應(yīng)中羥基的鄰、對位），反應(yīng)位點(diǎn)的控制以及親電位點(diǎn)的羧基化是一個疑難問題。近期，福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所的李綱課題組報(bào)道了銠催化2-（雜）芳基苯酚與常壓CO2的高選擇性C-H直接羧基化內(nèi)酯化反應(yīng)[11]。有趣的是，以2-苯基苯酚作為模型反應(yīng)物，在叔丁醇鉀催化的經(jīng)典Koble-Schmitt反應(yīng)中，羧基化主要發(fā)生在酚芳環(huán)的羥基鄰對位；而在銠催化羧基化反應(yīng)中（圖3），酚羥基通過配位導(dǎo)向作用促使反應(yīng)表現(xiàn)出高區(qū)域和化學(xué)選擇性，羧基化單一地發(fā)生在酚芳環(huán)的鄰位，并通過串聯(lián)的C-H/C-O鍵活化生成內(nèi)酯化產(chǎn)物。由于這一反應(yīng)不依賴于底物的C-H鍵酸性解離，可以體現(xiàn)出優(yōu)良的底物官能團(tuán)耐受性，并實(shí)現(xiàn)不同2-芳環(huán)/雜芳基苯酚衍生物的高效、高選擇性內(nèi)酯化反應(yīng)。

圖3 銠催化CO2參與的2-（雜）芳基苯酚碳?xì)浠罨瘍?nèi)酯化反應(yīng)

通過改變配體結(jié)構(gòu)，李綱等人近期進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了銠催化的2-吡啶苯酚衍生物的雜芳環(huán)C-H羧基化反應(yīng)（如圖4a所示）[12]，為合成生物體系內(nèi)廣泛存在的吡啶香豆素類化合物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元提供了新方法；并通過2-咪唑苯酚的C-H活化內(nèi)酯化反應(yīng)合成系列多芳環(huán)化合物（圖 4b）[13]。

此外，相對 C（sp2）-H 羧基化反應(yīng)，C（sp3）-H 的活化羧基化一直以來都是有機(jī)合成的難點(diǎn)[14]。這一問題近期取得了突破進(jìn)展，日本東京大學(xué)的Murakami教授課題組研究了光/銅/酮誘導(dǎo)的烯丙基底物的C-H羧基化反應(yīng)[15]，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)先后經(jīng)歷兩個階段：①紫外光激發(fā)銅催化劑，誘導(dǎo)酮與烯丙基底物的偶聯(lián)生成活性醇中間體；②堿性條件下銅催化活性醇中間體與CO2反應(yīng)釋放酮，同時生成羧酸鹽產(chǎn)物。相對于基于格氏試劑的C（sp3）-H羧基化，圖5可以方便地通過紫外光激活，而且條件溫和，不需高壓CO2，大大提升了C（sp3）-H羧基化的應(yīng)用潛能。

圖4 銠催化CO2參與的2-吡啶苯酚（a）及2-咪唑苯酚碳?xì)浠罨瘍?nèi)酯化反應(yīng)（b）

圖5 光/銅/酮誘導(dǎo)CO2參與的烯丙位C（sp3）-H羧基化反應(yīng)

此外，日本北海道大學(xué)的Sato和Mita教授近期合作，從原位生成高親核性的烯丙基低價金屬絡(luò)合物用以活化CO2的基本思路出發(fā)，也成功實(shí)現(xiàn)了烯丙位C（sp3）-H羧基化反應(yīng)[16]。如圖6所示，烯丙基芳香化合物在乙酰丙酮酸鈷（Co（acac）2）、雙齒膦配體 Xantphos和 AlMe3（過量）和常壓CO2條件下，經(jīng)酸化或甲基化（CH2N2）可分別得到苯乙烯乙酸或苯乙烯乙酸甲酯的衍生物。該反應(yīng)對系列烯丙基芳烴及1，4-二烯均能給出中等到高產(chǎn)率，而且底物芳環(huán)上存在酰胺、酯、酮等官能團(tuán)時，反應(yīng)仍表現(xiàn)出良好的產(chǎn)率和高區(qū)域選擇性。此外，由于羧基化的產(chǎn)物-末端羧酸/羧酸酯可以通過Sharpless不對稱脫氫氧化反應(yīng)迅速轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性的γ-丁內(nèi)酯，因而具有良好的應(yīng)用價值。

圖6 鈷催化CO2參與的烯丙位C（sp3）-H羧基化反應(yīng)

除了上述常規(guī)的過渡金屬催化、光催化體系等，近年來化學(xué)家們也發(fā)展了新配體和新催化體系以活化CO2實(shí)現(xiàn)新羧基化反應(yīng),例如印度德里大學(xué)的Trivedi教授等近期通過順-1，2-二苯基膦乙烯與氰化亞銅/硫氰酸亞銅反應(yīng)成功合成了兩種雙核銅絡(luò)合物[17],并通過X-射線單晶衍射表征得到硫氰酸配合物的結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩種絡(luò)合物均能在常溫常壓下催化苯丙炔衍生物及其他端炔/烯炔與CO2的C（sp）-H羧基化反應(yīng)（如圖7所示），且催化劑用量為1 mol%時產(chǎn)物產(chǎn)率可高達(dá)90%～97%。

圖7 雙核銅催化CO2源的端炔C（sp）-H羧基化反應(yīng)

在合成研究的基礎(chǔ)上，近期人們也對C-H直接羧基化的反應(yīng)機(jī)理開展了積極探索。2017年美國匹茲堡大學(xué)的Lu等對銠催化2-苯基吡啶的C（sp2）-H羧基化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究（如圖8所示）[18]，發(fā)現(xiàn)其先后經(jīng)歷C-H氧化加成，羰基（來自CO2）插入Rh-C（芳基）鍵和轉(zhuǎn)金屬化步驟。由于羰基插入是速率的決定步驟，研究建議人們思考提高羰基插入步驟中金屬的親電活性加速反應(yīng)或提高反應(yīng)選擇性。此外，日本東京工業(yè)大學(xué)的Iwasawa教授等對銠催化簡單芳烴的C-H羧基化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究[19]，發(fā)現(xiàn)可以通過改變攪拌速度及反應(yīng)容器的形狀調(diào)節(jié)羧基反應(yīng)效率。這些研究都為改進(jìn)經(jīng)典反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)更綠色、環(huán)境友好的新羧基化反應(yīng)指明了方向。

圖8 銠催化CO2參與的2-苯基吡啶的碳?xì)漪然磻?yīng)（黑色）及機(jī)理（藍(lán)色）

在有機(jī)化學(xué)教學(xué)課堂上，我們不僅向?qū)W生講解了經(jīng)典反應(yīng)（如Kolbe-Schmitt反應(yīng)等）及其優(yōu)勢，而且通過文獻(xiàn)檢索和前沿進(jìn)展簡介，與學(xué)生分享和傳遞科研發(fā)展的前沿及現(xiàn)在所面臨的問題，幫助學(xué)生更好地把握基礎(chǔ)知識，了解行業(yè)發(fā)展方向和動態(tài)，而且通過對現(xiàn)有反應(yīng)缺陷的分析（如配體、催化劑價格昂貴、需要封閉體系、反應(yīng)原理不清楚等）啟發(fā)學(xué)生自主學(xué)習(xí)新知識，培養(yǎng)他們學(xué)習(xí)的積極性、創(chuàng)新性和主動性。通過近年來的教學(xué)實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)在基本反應(yīng)講解中引入前沿實(shí)例，能夠顯著提高學(xué)生自主學(xué)習(xí)的熱情，自主領(lǐng)悟化學(xué)這種實(shí)用學(xué)科對國民生產(chǎn)和國防化工等領(lǐng)域的關(guān)鍵作用，而且引入國內(nèi)科學(xué)家的研究新進(jìn)展，極大提高他們的科技和文化自信，對學(xué)生的擇業(yè)和職業(yè)生涯規(guī)劃起到了很好的指引效果。