尋找抑郁癥的開關

葉之行

2017年，紐約TED大會，34歲的神經(jīng)科學家麗貝卡·布拉赫曼（RebeccaBrachman）講了她在哥倫比亞大學用麻醉劑治療抑郁癥的故事。

她的團隊給老鼠施加壓力，創(chuàng)造一個抑郁樣本，然后注射麻醉劑Calypsol，原本躲在角落的老鼠很快就快樂起來，恢復了對周圍的探索和交流。

她發(fā)現(xiàn)了麻醉劑有比抑郁藥更強更快的抗抑郁效果，這給她一種震撼的啟發(fā)。目前的抗抑郁藥只有類似止痛藥的作用，最多讓你感覺好些，并不能治病。而她的實驗似乎在引向一種類似抗菌素的治療方案。

“我們能不能以麻醉劑中的氯胺酮來開啟全新的抑郁癥治療方式，給情緒接種疫苗？”

世界衛(wèi)生組織報告，全球有3.5億人受困于抑郁癥。2020年抑郁癥就會成為全球第二大致死疾病，超過癌癥、中風、心臟病，也遠超交通意外和戰(zhàn)爭。到2030年則會上升為第一。這是個精神疾病泛濫的時代。

氯胺酮這種藥物很通用，成本低，治療抑郁癥的功能20年前就發(fā)現(xiàn)了。但諷刺的是，過去30多年來，人類并沒有研發(fā)出一種真正具備治愈意義的新藥來應對它。布拉赫曼對未來感到悲觀，“我們不得不對抗我們的教條思維，挑戰(zhàn)我們的制度?！?/p>

2019年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了一款新機制的抗抑郁藥，讓人類沉寂的35年抗抑郁之路，開啟了新篇章。

35年來首款新機制藥

一種由Esketamine（艾氯胺酮）改造而成的噴霧，從鼻腔緩緩進入體內(nèi)，4小時后，患者神經(jīng)慢慢放松、放松，自殺的念頭慢慢從你腦中溜走。在艾氯胺酮的作用下，抑郁癥這只看不見的黑狗暫時停止了噬咬。

這樣的神奇功效來自Spravato，一種以艾氯胺酮為主要成分的鼻噴霧劑。今年3月5日，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準它上市。

跟“K粉”氯胺酮類似，艾氯胺酮也具有鎮(zhèn)靜、致幻的作用。拋開毒品的污名，它卻能快速、精準地緩解抑郁癥。不同于傳統(tǒng)藥物好幾周才能見效，Spravato與口服抗抑郁藥物聯(lián)用，能夠4小時內(nèi)減輕抑郁癥狀，降低患者的自殺傾向，且使用Spravato后復發(fā)時間大幅延長，成為一劑救命良藥。

這是抗抑郁藥誕生35年以來，首次有新藥上市。

無獨有偶，半個月后，另一款針對產(chǎn)后抑郁癥的新機制藥也通過了FDA的批準。這種產(chǎn)后抑郁（PPD）專用藥Brexanolone聲稱可在48小時內(nèi)見效。一位走投無路的媽媽注射了該藥物12小時后，那些盤旋在她腦子里的念頭消失了，“我感覺又找到了我自己?！?/p>

根據(jù)柳葉刀披露的臨床數(shù)據(jù)，接受注射的患者有75%的人明顯改善，近一半的人抑郁癥癥狀消失。在30天的隨訪中，94%的人沒有復發(fā)。

盡管兩種藥物只針對難治型患者，而且只在美國上市，但“4小時”、“48小時”這樣亮眼的數(shù)據(jù)，仍不失為一種福音。要知道，傳統(tǒng)藥物大多時靈時不靈，有時候還得等待6到8周才能見效。

對于那些時刻被自殺念頭折磨的重度患者來說，這個周期無疑太漫長了。

之所以見效快，是因為這兩種治療方式都找到了新的靶標。但還有更大的意義，它們預示著科學界應對抑郁癥有了新的進展：人類可以更精準地治療麻煩的精神疾病了，

抑郁癥患者是一個飛鏢盤

在精神疾病泛濫的如今，現(xiàn)實往往是令人沮喪的：你的醫(yī)生都不知道哪種治療方案對你有效。

斯坦福大學教授琳恩·默里·威廉姆斯（Leanne Maree Williams）接受VOX采訪說：“目前，這完全是原始的臆測工作。說實話，很難想象有什么做法會比當前的情況更糟糕了?！?/p>

兩種主流治療方案分別是認知行為治療以及抗抑郁藥物治療。二者的療效差不多，大概有40%的患者能夠好轉。

沒有任何一個治療方案能夠對所有人都起效。

抑郁癥患者只能自己探索合適的治療方案。在Experience Project網(wǎng)站上，一位女士分享自己的抗抑郁經(jīng)歷。她一開始用帕羅西?。≒axil），一種很常用的選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs）。但副作用使她毫無性欲。于是，她換用贊安諾（Xanax），性欲恢復了，但抑郁癥狀毫無起色。最后，為了緩解該死的抑郁癥，又能兼顧各類副作用，她得同時服用三四種藥。

“它們實際上也沒什么不同，我只能寄希望于醫(yī)生給我加大劑量?！?/p>

這是一種典型的試錯法，安德魯一所羅門（Andrew Solomon）在他的代表作《憂郁》（The Noonday Demon）一書中寫道，這種方式“使你覺得自己就像一個飛鏢盤”。

事實上，抗抑郁藥誕生以來，我們對抑郁癥依然一無所知，不知道它的發(fā)病機制，甚至，藥物是怎么發(fā)揮作用有時我們也摸不著頭腦。

只能依靠一些假說來推測。其中統(tǒng)治時間最長的假說，就是單胺神經(jīng)遞質假說，該假說認為，是大腦的某種神經(jīng)遞質異常導致抑郁癥。這種假說從20世紀60年代開始成為主流，一開始，科學家認為，引起抑郁是由于去甲腎上腺素這種神經(jīng)遞質的總量太少。幾年之后的理論又認為，5-羥色胺的缺乏也可能導致抑郁的形成。

我們的大腦遍布著各種神經(jīng)遞質。這是一種化學分子，負責運輸細胞的信號，你可以理解為大腦接力賽的無數(shù)個運動員，共同傳遞的是大腦的情緒和認知指令。它們從一個神經(jīng)元到下一個神經(jīng)元，最終跟特定的信號接收器（受體）結合，我們的大腦才能完成情緒和認知活動。

運動員們交割信息的地方，是兩個神經(jīng)元相接的突觸。運動員們需要游過突觸，和另一個神經(jīng)元結合，把信息釋放出去，開始下一輪傳遞。

這個突觸會出現(xiàn)異常，如果神經(jīng)遞質含量不足，信號可能就會中斷，大腦難以得到快樂、興奮或者樂趣。根據(jù)解剖學，抑郁癥患者的大腦里，5-羥色胺、去甲腎上素或者多巴胺三類神經(jīng)遞質的含量普遍偏低。主流的抗抑郁藥，都在這個地方發(fā)力。

百解憂、來士普、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林，如今能叫得出名字的抗抑郁藥物，大多用來對付5-羥色胺這種神經(jīng)遞質。

當然，還有欣百達、去甲文拉法辛等可以同時作用在5-羥色胺和去甲腎上腺素。以及著名的安非他酮，可以同時作用于去甲腎上腺素和多巴胺。

但這就是抑郁癥網(wǎng)絡的全部嗎？

巨型的交通系統(tǒng)

事實上，5-羥色胺、去甲腎上素和多巴胺三種神經(jīng)遞質，只是大腦的冰山一角。人體四十多種神經(jīng)遞質中，有八種與抑郁癥相關：

一個巨大的疑惑始終縈繞在科學家的頭頂：抗抑郁藥可以在幾個小時內(nèi)恢復神經(jīng)遞質的水平，但抑郁癥狀好轉，卻要等上十天半月，甚至更久？問題出在哪里？

事實上，抑郁癥遠比我們想象的要復雜，不能簡單歸結于神經(jīng)遞質含量的高低。

神經(jīng)遞質貫穿在一個龐大的系統(tǒng)中，遍布不同的腦區(qū)。前額葉皮層像個CEO一樣，負責決策和計劃，控制沖動和動機。而邊緣系統(tǒng)更加感性化，主要負責諸如興奮、恐懼、焦慮、回憶以及欲望等功能。由下丘腦（與壓力相關）、杏仁核（處理焦慮）、海馬（處理記憶）以及扣帶回皮層（應對記憶力）。此外還有一些腦區(qū)，比如處理習慣、成癮和樂趣的紋狀，以及應對痛覺的島葉。

神經(jīng)科學用全新的眼光來打量抑郁癥，這些神經(jīng)遞質所連通的，是一個個環(huán)環(huán)相扣的神經(jīng)環(huán)路，有習慣行為環(huán)路、壓力環(huán)路、社交環(huán)路或是記憶環(huán)路等。有的環(huán)路更容易被激活，如果擔憂環(huán)路活性更高，那么，某些人會表現(xiàn)出過分的擔心，當然，這也因人而異。

同一個大腦區(qū)域可以同時屬于很多不同的神經(jīng)環(huán)路，使得大腦像一個巨型的交通系統(tǒng)。想象一下，每個腦區(qū)就像一個機場，而每個神經(jīng)環(huán)路就像是飛往國內(nèi)不同地區(qū)的各條航線。一旦某個地方出現(xiàn)細微的“調整”，就可能導致整個系統(tǒng)癱瘓。

而神經(jīng)環(huán)路能不能平穩(wěn)運行，取決于它的興奮性與抑制性是否平衡。

我們知道，神經(jīng)遞質存在兩種狀態(tài)：興奮和抑制，這里的興奮和抑制，當然不是我們的情緒，是指傳導過程中，神經(jīng)遞質對后一個神經(jīng)元的影響，要么抑制其活動，要么使其興奮。

神經(jīng)遞質的興奮和抑制，要看是誰在接收它，跟什么受體結合。也就是說，受體這個信號接收器影響著整個信息傳輸過程。某種程度上，它類似于一個開關。

借助成像技術，神經(jīng)科學正努力揭開大腦的神秘面紗。這也給藥物對抗抑郁癥開辟了新戰(zhàn)場：以受體為靶點，調節(jié)興奮性神經(jīng)環(huán)路和抑制性神經(jīng)環(huán)路的平衡。

一切只是開始

現(xiàn)實仍然是令人沮喪的：過去30多年來，有關抑郁癥的新藥研發(fā)停滯不前。

很多像葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）這樣的制藥巨頭都發(fā)表聲明，放棄精神疾病藥物的研發(fā)：這些藥物的研發(fā)成本太高、太艱難、成功率太低。

一些來自科研機構和小制藥公司的科學家，開始尋找快速見效的抗抑郁藥。俗名為K粉的氯胺酮（Ketamin）就這樣開始了洗白、從良之路。

新世紀初，美國伊坎醫(yī)學院院長丹尼斯-查尼（Dennis Charney）從K粉中驗證了氯胺酮的抗抑郁作用。在他的研究中，7名患有抑郁癥的實驗對象用了氯胺酮后，明顯感覺自己好多了。

耶魯大學的羅納德-杜曼（RonaldDuman）和喬治-阿加賈尼揚（GeorgeAghajanian）等人在小鼠身上揭示了這一原理：注射氯胺酮24小時后，小鼠前額葉皮層和海馬區(qū)（hippocampus）萎靡的神經(jīng)環(huán)路恢復了活性。

他們發(fā)現(xiàn)，在氯胺酮的作用下，小鼠神經(jīng)細胞的樹突上開始出現(xiàn)新的樹突棘——這些突棘是用來接收其他神經(jīng)細胞發(fā)來的信號。樹突棘越多，神經(jīng)細胞間的信號傳導就越快。杜曼和阿加賈尼揚在實驗中發(fā)現(xiàn)，樹突棘越多，動物抑郁癥狀就越輕微。

這還不是氯胺酮真正起作用的地方。

同期還有研究顯示，氯胺酮之所以能夠幫助神經(jīng)環(huán)路恢復活性，是它激活了神經(jīng)元內(nèi)部一種叫做mTOR的酶。mTOR能夠阻止谷氨酸（glutamate）與神經(jīng)元表面N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的結合。谷氨酸是大腦中最重要的一種興奮性神經(jīng)遞質，而NMDA受體參與著大腦的學習和記憶等機制。

谷氨酸會讓NMDA受體處在過度激活狀態(tài)，原本的神經(jīng)環(huán)路被打亂。簡單來說，這個受體就像是一個鎖孔，谷氨酸是一把鑰匙，兩者結合，就會打開某種大門。許多精神疾病問題都與之相關，重則抑郁、精神分裂、自閉，輕則記憶力、學習能力下降。

切斷了這種結合之后，相當于從源頭上切斷了異常狀況的根源，讓神經(jīng)環(huán)路重歸平衡。比起傳統(tǒng)的藥物，這種在地下場所泛濫的毒品，讓抑郁癥治療變得更加高效、精準。原來需要好幾周的漫長過程才見效，現(xiàn)在可以立竿見影。

丹尼斯-查尼是氯胺酮治療抑郁癥專利的所有者，后來轉讓給了強生公司。2019年，氯胺酮代之以艾氯胺酮，由強生旗下的子公司推向市場，成為35年后首款對的抑郁藥。

半個月后面市的產(chǎn)后抗抑郁藥Brexanolone，也是基于相同的原理，把注意力放在y-氨基丁酸A型（簡稱GABA）這種神經(jīng)遞質和它的受體上。研究表明，GABA的傳遞，會形成一條跟恐懼情緒相關的神經(jīng)環(huán)路。杏仁核內(nèi)部大量GABA在恐懼情緒表達、恐懼消退記憶（memoryof fear extinction）的獲得、存貯和提取過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。

而GABA的受體在孕婦懷孕期間會處于休眠，分娩后，有的產(chǎn)婦就快速恢復正常，但有的產(chǎn)婦恢復較慢。這個起開關作用的受體，會讓整個神經(jīng)環(huán)路陷入紊亂，甚至癱瘓，產(chǎn)后抑郁癥也與之相關。Brexanolone能夠快速調節(jié)其活性，恢復平衡。

對于神經(jīng)學家亞歷克斯·科布（AlexKorb）來說，這樣的局面是令人欣慰的?！熬拖窀淖円粋€信號燈的時間也許就能導致或者逆轉一場交通癱瘓的形成?！?/p>

“經(jīng)過十多年的科學探索，人類已經(jīng)知道如何去調整不同的神經(jīng)環(huán)路，比如可以通過改變不同神經(jīng)化學物質的水平，甚至通過促進新的大腦神經(jīng)細胞的產(chǎn)生來實現(xiàn)。”

一個小的改變往往就能產(chǎn)生巨大的效果，某一大腦環(huán)路的輕微調整也許就能逆轉整個抑郁的進程。

Brexanolone和艾氯胺酮正在發(fā)揮著這樣的作用，盡管普及度還很低，但這一切還只是開始。

日常化技巧助你走出抑郁癥

《重塑大腦回路》是神經(jīng)學家亞歷克斯·科布（Alex Korb）研究大腦15年寫的著作。分析大腦如何影響我們的情緒、動機、決策和行為，以及如何被它們所影響，書中還提供大量日?；暮唵渭记桑瑤湍阋庾R并控制大腦進而控制情緒，從物理角度逆轉抑郁癥進程。

1.鍛煉大腦

鍛煉大腦：不需要專業(yè)鍛煉，四處走動就好。鍛煉身體直接、有效，它能修正著我們的神經(jīng)環(huán)路，促進那些積極的神經(jīng)遞質的釋放，也相應地減少壓力激素的釋放。

2.設定目標，積極決策

形成意愿，做出決策，確定特定清楚、可實現(xiàn)的目標，是克制紋狀體的活性，冷靜邊緣系統(tǒng)的好方法。還能夠刺激多巴胺，也可減輕擔憂和焦慮。注意，主動積極地追求某個目標會產(chǎn)生更強的回報和獎勵感。

3.讓大腦休息一下

睡眠可以改善前額葉-邊緣系統(tǒng)的信號交流。好的睡眠來自良好的睡眠衛(wèi)生，包括只在臥室睡覺，良好的睡前準備，飲食適度，曬曬太陽，記睡眠日記，睡不著的時候請不要在床上翻來覆去，讓自己冷靜下來。

4.培養(yǎng)好習慣

改變所處環(huán)境，接受自己的不完美，自我肯定等都有助于改變習慣。養(yǎng)成良好習慣會有效地推動正向循環(huán)的過程，壞習慣通常能引起更多多巴胺釋放。

5.利用好生物反饋

瑜伽是通過有意識的生物反饋過程。保持微笑，站姿要直，放松肌肉，改變呼吸，都是通過有意識地改變身體的反饋過程，進而讓大腦認知并做出改變，

6.激活感激環(huán)路

感激能夠改善情緒。記得感激是一種良好情感智力的表現(xiàn)，感激可以減少妒忌并且增強你對所擁有事物的價值估量，促進你對生活的滿足感。

7.依靠他人的力量

同其他人的互動會有助于逆轉抑郁的進程。人是一種社會性的物種，社交互動行為會改變非常多的大腦環(huán)路和神經(jīng)遞質系統(tǒng)的活性，過程中會增加平靜感和幸福感。

8.讓大腦接受治療

專業(yè)幫助是有效的。同他人進行談話可以很大程度改變你的大腦，將心理治療同藥物治療聯(lián)合起來的話，好轉的概率幾乎會翻倍。