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    苦參滴丸的制備工藝研究

    2019-07-19 10:32:50張亦琳楊蓉蓉陸海洋王豆豆
    陜西農(nóng)業(yè)科學(xué) 2019年6期
    關(guān)鍵詞:滴丸苦參藥液

    延 永,張亦琳,楊蓉蓉,陸海洋,王豆豆,喬 宇

    (商洛學(xué)院 生物醫(yī)藥與食品工程學(xué)院,陜西商洛,726000)

    中藥苦參為豆科植物苦參(Sophoraflavescens)的干燥根[1],作為傳統(tǒng)中藥入藥,始載于漢代神農(nóng)本草經(jīng),列為中品,味苦,性寒,具有清熱燥濕,殺蟲利尿的功效,對熱痢、便血、尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡有良好作用;外用對皮膚瘙癢、滴蟲性陰道炎也有很好的療效[2]。研究表明,苦參中富含多種具有抑菌活性的黃酮類化合物,吸引了植物學(xué)家關(guān)注,目前已經(jīng)分離得到了108個黃酮類化合物,其中異戊烯黃烷酮類物質(zhì)有顯著的抗菌作用[3],對人骨髓白血病HL-60細胞和人肝癌HepG2細胞等多種腫瘤細胞均表現(xiàn)出明顯的抑制效果[4]。中藥滴丸制劑已經(jīng)成為國內(nèi)第三代制劑開發(fā)的重點內(nèi)容之一[5],滴丸劑是在中藥丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,具有制備簡便、溶出快、服用方便、降低藥物刺激作用、質(zhì)量易控制的優(yōu)點[6]。近年來,研究滴丸制備工藝和性質(zhì)研究吸引越來越多的科學(xué)家關(guān)注,大量的研究成果涌現(xiàn),已經(jīng)獲批臨床研究的項目也在不斷增加。目前,滴丸劑的制法可分為下行滴法(懸滴)、上行滴法(躺滴)、定量制丸法、脈沖切法和振蕩制丸法等幾種,其中下行滴法是最簡單、最常用的滴制法[7]。

    研究通過對下行法滴丸制備工藝進行優(yōu)化,希望得到苦參總黃酮濃縮藥液滴丸。通過單因素實驗篩選出影響滴丸制備工藝的主要因素,選取合適的因素和條件,進行L9(34)正交實驗,對所得的滴丸進行評價,得出最佳工藝。通過制備苦參總黃酮提取物滴丸,解決傳統(tǒng)中藥苦參制劑服用和保存不方便的問題,提高生物利用度,使苦參總黃酮在治療心律失常、糖尿病、高血糖等疾病時發(fā)揮速效作用,為進一步研究苦參總黃酮相關(guān)制劑的藥理作用和質(zhì)量標準研究奠定了基礎(chǔ)。

    1 材料與方法

    1.1 材料與試劑

    苦參購于商洛市萬壽堂大藥房,經(jīng)鑒定為真品;PEG4000、PEG6000均為分析純購于無錫市亞泰聯(lián)合化工有限公司;氫氧化鈉(片狀)、硝酸鋁、亞硝酸鈉均為分析純,購于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;鹽酸分析純購于四川西隴化工有限公司;蘆丁標品購于中國藥品生物制品檢定研究院。

    1.2 儀器與設(shè)備

    HH-6 電熱恒溫水浴鍋北京科偉永興儀器有限公司;DHG-9123A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱上海齊欣科學(xué)儀器有限公司;RE-52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器北京科偉永興儀器有限公司;SI-2002電子天平上海天平儀器廠;UV-1780紫外可見分光光度計島津企業(yè)管理(中國)有限公司;DWJSY-1實驗滴丸機煙臺博鑫制藥機械有限公司;ZBS-6E智能崩解儀天津市天大天發(fā)科技有限公司。

    1.3 方法

    1.3.1 苦參總黃酮的提取工藝

    ①酸堿滲漉法。準確稱取苦參藥材粉末2.0 g用0.2%鹽酸溶液浸泡2h,料液比為1:15,轉(zhuǎn)移至滲漏筒中,滲漉時間24 h,過濾。濾餅用蒸餾水沖洗至流出液呈中性,用10%氫氧化鈉溶液按料液比1:20連續(xù)滲漉36 h,收集滲漉液,調(diào)節(jié)pH至中性,得苦參總黃酮滲漉提取液[10]。

    ②乙醇回流提取法。準確稱取苦參藥材粉末2.0 g,加入16 mL的80%乙醇溶液在80℃水浴加熱下回流提取,每次1 h,提取次數(shù)為3次[11]。提取后合趁熱過濾,合并提取液,放冷后減壓濃縮至無醇味,即得苦參總黃酮濃縮藥液。

    1.3.2 黃酮含量測定 精密稱取蘆丁對照品0.0203 g,用30 %乙醇溶解,轉(zhuǎn)入100 mL容量瓶中,用30 %乙醇溶液稀釋至刻度搖勻,即得對照品溶液。精密吸取該試液1.0 mL、2.0 mL、3.0 mL、4.0 mL、5.0 mL,分別置25 mL量瓶中,分別加入0.05 mol·L-1的NaNO2試液0.7 mL,使混勻,放置6 min,加入0.1 mol·L-1的Al(NO3)3溶液0.7 mL,搖勻,放置6 min,加入1.0 mol·L-1的NaOH溶液5.0 mL,用30%乙醇溶液定容至刻度,放置15 min測其吸光度值。以0.0 mL組試劑作空白,于510 nm處測定其吸光度,以吸光度為橫坐標X,建立標準曲線進行線性回歸。

    將所得提取液加水定容至100 mL,按上述操作測量吸光度值,根據(jù)回歸方程計算黃酮類化合物的濃度,再計算黃酮得率。計算公式如下:

    式中:Y-黃酮類化合物的總提取率(%)

    C-溶液總黃酮濃度(mg·mL-1)

    N-稀釋倍數(shù)

    V-提取液取樣量(mL)

    W-藥材投入粉末質(zhì)量(mg)

    1.3.3 滴丸的滴制工藝優(yōu)化(單因素分析) 以苦參總黃酮提取物為活性成份,聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物為基質(zhì),石蠟為冷卻液,對下行法滴丸滴制工藝進行正交試驗優(yōu)化,通過制得滴丸的外觀(硬度、圓整度、拖尾度、黏連度)和丸重變異系數(shù)等方面進行評價,外觀評價指標[12]如表1所示,滴丸的丸重評價指標表[9]如下表2所示,在硬度、圓整度、拖尾度、黏連度等方面符合《中國藥典》要求,以此來確定苦參黃酮滴丸成型的最佳工藝,解決傳統(tǒng)中藥苦參制劑服用和保存不方便的問題,提高其生物利用度。

    表1 外觀評價指標a,b

    a對正交實驗的9組結(jié)果進行丸重稱量,對丸重差異檢測進行計算打分,總得分計算方法為:外觀總分×(1-丸重變異系數(shù))數(shù)值越大,外觀質(zhì)量越好。

    b對驗證實驗所得三組滴丸加權(quán)計算評分總得分為:外觀質(zhì)量評分×0.3+丸重差異×0.3+溶散時間×0.4,其數(shù)值越小,滴丸質(zhì)量則越好[13]。

    表2 滴丸丸重檢查對照a

    a檢査法:取供試品20丸,精密稱定總重量,求得平均丸重后,再分別精密稱定每丸的重量。每丸重量與標示丸重相比較(無標示丸重的,與平均丸重比較),按下表中的規(guī)定,超出重量差異限度的不得多于2丸,并不得有1丸超出限度1倍。

    ①基質(zhì)的選擇。因為苦參中提取的苦參總黃酮的僅微溶于水,所以實驗選用了被廣泛用于制備滴丸的水溶性基質(zhì)PEG4000和PEG6000。設(shè)定基質(zhì)溫度為80℃,冷凝用液體石蠟溫度為10℃,滴速每分鐘20~30滴,滴距為10 cm,冷卻柱高度為65 cm,基質(zhì)分別選用PEG4000,PEG4000:PEG6000=1∶1、1∶2、2∶1,PEG6000五種進行滴制。收集制得的滴丸,吸去表面的液體石蠟后,進行評價。

    ②提取物與基質(zhì)比例的篩選

    設(shè)定PEG4000:PEG6000的比例為1∶1,分別按1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11的比例將基質(zhì)和藥液進行熔融混合,其他條件與①一致,進行滴制。收集制得的滴丸,吸去表面的液體石蠟后,進行評價。

    ③藥液溫度的篩選。PEG4000的熔融溫度為55+2℃,PEG6000的熔融溫度為57+2℃。設(shè)置溫度60℃、70℃、80℃、90℃,兩種基質(zhì)的比例為1∶1,基質(zhì)和藥液的比例為1∶2,其他條件與①一致,進行滴制。收集制得的滴丸,吸去表面的液體石蠟后,進行評價。

    ④滴距的篩選。以PEG4000和PEG6000為基質(zhì)滴制滴丸滴距一般在4~12 cm,因此,設(shè)置滴距分別為4、6、8、10、12cm,其他條件與①一致,進行滴制。收集制得的滴丸,吸去表面的液體石蠟后,進行評價。

    1.3.4 滴丸的滴制工藝優(yōu)化(正交試驗設(shè)計) 根據(jù)單因素實驗的結(jié)果,設(shè)定混合基質(zhì)的比例(A)、藥物與基質(zhì)的比例(B)、混合藥液的溫度(C)、滴距(D)四個因素為影響因素,充分考慮各因素之間的交叉影響,對下行法滴制工藝進行L9(34)的正交實驗設(shè)計,通過制得滴丸評分高低,對下行法苦參滴丸滴制工藝進行優(yōu)化。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 蘆丁標準曲線回歸方程的建立

    按照上述操作分別測得不同濃度蘆丁溶液的吸光度值,以蘆丁濃度為橫坐標,所測得吸光度值為縱坐標,繪制標準曲線,如圖1所示。

    圖1 蘆丁標準曲線

    所得蘆丁標準曲線回歸方程為,2=0.9996,表明在0~0.04 mg·mL-1范圍內(nèi)其濃度和吸光度值有良好的線性關(guān)系,可用于苦參提取物總黃酮濃度的分析計算。

    2.2 苦參總黃酮的提取工藝

    按照1.3.1中的兩種方法提取苦參中的總黃酮提取液,加水定容至100 mL,按1.3.2方法測得其吸光度,帶入標準曲線回歸方程中求出藥液濃度,并進一步求出總黃酮提取率。酸堿滲漉法總黃酮提取率為0.92 %,乙醇回流提取法總黃酮提取率為2.16%。

    表3 總黃酮提取方法比較

    由表3可知,乙醇回流提取法在操作時間上有著明顯的優(yōu)勢,而且總黃酮提取率高于酸堿滲漏提取法,文獻中提到的提取純度高的優(yōu)勢并沒有得到體現(xiàn),因此綜合考慮,選取乙醇回流提取法作為苦參總黃酮的提取方法。

    2.3 苦參滴丸的制備工藝優(yōu)化

    2.3.1 基質(zhì)配比對滴丸的影響 由表4可知,基質(zhì)的配比對滴丸的各項外觀評價指標影響較大。選用PEG 4000作為基質(zhì),所得滴丸硬度較小,不易保存;用PEG6000作為基質(zhì)制備滴丸,制得的滴丸易拖尾,且圓整度較差;兩種基質(zhì)混合后制備的滴丸,外觀良好,基本無粘連現(xiàn)象。

    表4 不同基質(zhì)配比的滴丸的評分

    2.3.2 藥物與基質(zhì)配比對滴丸的影響 由表5可見,當藥物與基質(zhì)的比例為1∶3時混合藥液冷凝后仍為液態(tài),不成丸型。但當藥物與基質(zhì)的比例變?yōu)?∶5~1∶11時,藥液的與基質(zhì)很容易混合均勻,制得的滴丸各項指標均良好。

    2.3.3 藥液混合溫度對滴丸評分的影響 由表6可見,當藥液混合溫度為60℃時,藥液粘稠度較高,流動性差,無法滴制。溫度大于70℃時各組藥物粘稠度適中,制得的滴丸均具有良好的外觀,且表面光滑度較高。

    表5 藥物與基質(zhì)配比對滴丸評分的影響

    表6 藥液混合溫度對滴丸評分的影響

    2.3.4 滴距對滴丸評分的影響 如表7所示,當?shù)尉嘣谳^大或者較小時,滴丸的總分較低。滴距在6~8 cm時外觀評分較高,各滴距制得的滴丸光滑度均較高,各丸粒之間無粘連,無明顯拖尾現(xiàn)象。

    2.3.5 正交試驗結(jié)果 根據(jù)單因素實驗及其評分結(jié)果,選定各因素條件表8所示,結(jié)合正交表、進行各因素的正交實驗,制備不同工藝條件下的滴丸。所得滴丸吸去表面的液體石蠟后晾干,進行分析評分。

    表7 滴距對滴丸評分的影響

    表8 正交試驗因素

    表9 正交試驗結(jié)果

    正交試驗結(jié)果如表9所示,總黃酮滴丸的最佳工藝為:A2B2C3D3。即基質(zhì)配比(PEG4000:PEG6000)為1:2,藥液與基質(zhì)配比為1:9,溫度為90℃,滴距為10 cm。第1組和第9組實驗所得滴丸嚴重粘連,已經(jīng)結(jié)成塊狀,故設(shè)丸重變異系數(shù)為100 %。其余各組所得滴丸外觀良好,少數(shù)粘連,丸重分布均勻。

    2.3.6 驗證實驗 為了驗證該工藝的可靠性,對上面的最佳標準進行平行三次測試,結(jié)果如表10所示。所得的三個批滴丸外觀良好,重量均在0.03 g左右,丸重差異和溶散時間符合《中國藥典》(2015版)要求,含藥量為約為0.014 mg,表明該工藝用于制備苦參滴丸穩(wěn)定、可靠。

    表10 最佳工藝制備滴丸評分

    3 結(jié)論

    (1)研究篩選了兩種總黃酮的提取方法,通過綜合比較,選出提取率較高、操作周期短的乙醇回流提取法作為提取苦參總黃酮的方法。

    (2)通過單因素實驗對影響苦參總黃酮滴丸制備的四個因素進行篩選,得到合適的比例,通過正交試驗進行L9(34)正交實驗篩選出最佳的制備工藝為:A2B2C3D3,即基質(zhì)配比(PEG4000∶PEG6000)為1∶2,藥液與基質(zhì)配比為1:9,溫度為90℃,滴距為10 cm。所得滴丸每丸重0.03 g左右,每丸含藥量約為0.014 mg,滴丸外觀、丸重差異、溶散時限均符合《中國藥典》(2015版)的要求。經(jīng)過平行3次驗證,發(fā)現(xiàn)該工藝穩(wěn)定、有效,可以用于苦參滴丸的制備,解決了傳統(tǒng)中藥苦參制劑服用和保存不方便的問題,提高其生物利用度。

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