腦脊液酶譜在阿爾茨海默病中的研究進(jìn)展

張齊皓　劉辰庚　王培昌

[摘要] 阿爾茨海默?。ˋD）是一種與年齡相關(guān)的、漸進(jìn)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是導(dǎo)致老年期癡呆最常見的病因。AD進(jìn)展緩慢，病情呈進(jìn)行性加重，在AD的發(fā)生發(fā)展中，不同的階段伴隨著相應(yīng)的病理生理改變，在AD癡呆階段之前還存在一個從幾年到幾十年的癡呆前階段，而AD患者腦脊液中的酶可作為反映疾病變化過程的生物標(biāo)志物，對于AD的早期診治具有重要的意義。本文將對腦脊液中的一些酶在AD中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;腦脊液;酶;BACE1;KLK6;基質(zhì)金屬蛋白酶

[中圖分類號] R742 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0019-04

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is an age-related and progressive neurodegenerative disease， which is the most common disease leading to dementia. AD develops slowly and becomes severe progressively. In the development of AD， different stages are accompanied with corresponding pathophysiological changes， where the enzymes in the cerebrospinal fluid of patients with AD can be used as biomarkers to reflect the developing process of AD， and before the dementia stage of AD， there is a preclinical stage ranging from years to decades. In this way， it is of great significance to the early diagnosis and treatment of AD. This review focuses on the current research of some enzymes in the cerebrospinal fluid of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Cerebrospinal fluid; Enzyme; BACE1; KLK6; Matrix metalloproteinases

阿爾茨海默?。ˋD）是一種與年齡相關(guān)的、漸進(jìn)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是導(dǎo)致老年期癡呆最常見的病因，占所有癡呆的50.0%～60.0%。隨著全球老齡化的進(jìn)一步加劇，AD的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。AD導(dǎo)致記憶、認(rèn)知功能以及最終自主性的缺失，并對患者的正常生活和工作造成影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示，繼心臟病、惡性腫瘤和腦卒中后，AD已成為威脅老年人群健康的第四位死亡原因[1]。

AD具有兩個典型的病理改變，即β-淀粉樣蛋白（beta-amyloid，Aβ）沉積形成的神經(jīng)炎性斑（neuritic plaque，NP）和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT），最終發(fā)展成為皮質(zhì)的持續(xù)皺縮，海馬等腦區(qū)神經(jīng)元的大量丟失，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元衰退，使個體遭受記憶缺陷和其他認(rèn)知障礙。近幾十年來科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，針對AD的病因和發(fā)病機(jī)制而言，Aβ異常沉積常被視為核心因素，其他因素如Tau蛋白過度磷酸化、突觸功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)的異常和線粒體自噬功能障礙等也在其發(fā)病過程中起著重要的作用。

AD進(jìn)展緩慢，病情呈進(jìn)行性加重，在AD癡呆階段之前還存在一個從幾年到幾十年的癡呆前階段[2]，即在AD臨床癥狀出現(xiàn)的幾年甚至幾十年之前，患者體內(nèi)已產(chǎn)生一系列的病理生理變化。根據(jù)2011年的NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)，AD可被分為3個階段，即AD臨床前階段（preclinical stage）、AD源性輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和AD癡呆階段（dementia stage），AD的臨床前無癥狀階段也被納入了AD，這使得對AD的診斷大大地前移。根據(jù)2007年的IWG-1診斷標(biāo)準(zhǔn)，生物標(biāo)志物被首次納入AD的診斷，AD的診斷由臨床病理診斷變?yōu)榕R床生物學(xué)診斷，而在2014年的IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)中，首次將AD生物標(biāo)志物分為診斷標(biāo)志物和進(jìn)展標(biāo)志物[3]。因此，對AD早期生物標(biāo)志物的尋找是診斷AD、發(fā)現(xiàn)AD臨床前階段患者的重要手段，對進(jìn)展標(biāo)志物的研究對于評估疾病進(jìn)程及療效也至關(guān)重要。

腦脊液與腦組織直接接觸能動態(tài)反映腦組織的代謝過程，因此AD患者大腦中的病理改變可由腦脊液中生物標(biāo)志物的變化反映。Aβ42聯(lián)合總tau（t-tau）或磷酸化tau（p-tau）在AD的診斷中具有90%～95%的靈敏度和90%的特異度[4]，能夠很好地將AD與其他其他退行性癡呆相鑒別[5]。盡管如此，聯(lián)合應(yīng)用上述生物標(biāo)志物通常只考慮了蛋白的含量，而未考慮其活性，在對AD早期的診斷，尤其是AD臨床前期診斷中特異性不足，也難以準(zhǔn)確反映病程和疾病嚴(yán)重度。因此，需要其他生物標(biāo)志物來反映AD尤其是AD早期甚至臨床前無癥狀階段的病理生理過程，由此增加診斷的準(zhǔn)確度。在AD的發(fā)展過程中，對腦脊液中的酶的含量及活性的檢測可用來反映其特定的病理生理過程，下文將對腦脊液中的一些酶在AD發(fā)展過程中的變化進(jìn)行綜述。

1 淀粉樣前體蛋白（APP）過程和BACE1