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    冠心病患者血清循環(huán)PCSK9水平與脂代謝和頸動脈粥樣硬化的關(guān)系分析

    2019-07-18 07:34:40林潤杰魏錦坤周麗紅
    關(guān)鍵詞:頸動脈膽固醇硬化

    林潤杰,魏錦坤,周麗紅

    冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD)是目前威脅人類健康的心血管疾病之一,而動脈粥樣硬化(AS)是CHD最重要的致病因素。AS初期主要為血管壁內(nèi)膜增厚,隨著脂質(zhì)沉積和泡沫細胞的形成,逐漸發(fā)展成粥樣硬化斑塊。粥樣硬化斑塊會導(dǎo)致血管管腔狹窄,斑塊破裂后導(dǎo)致血栓形成,導(dǎo)致血管堵塞,引發(fā)CHD等嚴重的心血管疾病[1]。研究表明,膽固醇水平的升高是導(dǎo)致CHD發(fā)生發(fā)展的危險因素[2,3]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)可降解肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)及其家族中的其他受體,使得LDLR的再循環(huán)過程被阻斷,血清中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高并加快AS進程,進而導(dǎo)致CHD的發(fā)生及發(fā)展[4,5]。因此針對降低PCSK9水平的藥物可成為CHD防治中非常有前景的策略之一[6]。本研究主要探討CHD患者血清循環(huán)中PCSK9水平與血脂紊亂的相關(guān)性和頸動脈粥樣硬化之間的關(guān)系,并分析PCSK9和血脂指標(biāo)等因素在CHD的發(fā)生發(fā)展中可能的作用。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象及分組選取2016年12月~2018年4月于中山市小欖人民醫(yī)院行冠狀動脈造影確診為CHD的患者127例。因胸痛入院,但冠狀動脈造影正常的93例患者為對照組。所有入選的受試者在入組前3個月,均未接受降脂藥治療且均無降脂藥服藥史。CHD組患者入選標(biāo)準(zhǔn)[7]:①依據(jù)美國ACC/AHA指南,主要冠狀動脈中至少有一支血管病變直徑狹窄程度≥50%。②患者入院前3個月無服用降脂藥服用史。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有心力衰竭、嚴重心律失?;蚣毙怨跔罹C合征的患者。②合并嚴重肝、腎功能異常的患者。③急性腦卒中和惡性腫瘤的患者。本研究已經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),所有受試者均自愿參加,且簽署知情同意書。所有受試者加入試驗后,需記錄其高血壓、糖尿病病史、CHD家族史以及吸煙、脂代謝情況。

    1.2 觀察指標(biāo)

    1.2.1 一般資料的收集方法記錄患者既往病例中糖尿病、CHD家族史,于入院后第2 d測量血壓,整理高血壓例數(shù)。若患者目前吸煙且有10包/年的吸煙史,記錄吸煙例數(shù)?;颊咧委熐把笜?biāo)測定后,根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[8]中內(nèi)容,規(guī)定高血脂為空腹三酰甘油(TG)≥1.80 mmol/L或總膽固醇(TC)≥5.18 mmol/L。

    1.2.2 血清樣本的采集及相關(guān)指標(biāo)的測定所有患者在入院后空腹8~12 h后的清晨,取5 ml靜脈血后,采用自動生化分析儀(貝克曼庫爾特AU5800)測定血清TG、總膽固醇TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白a[Lp(a)]、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B(apoB)、游離脂肪酸(FFA)和空腹血糖。取3 ml靜脈血,加入不含抗凝劑的離心管中,4000 rpm離心(離心半徑為10 cm)10 min后收集上層血清后置于-80℃冷藏。留待PCSK9和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中PCSK9水平,試劑盒來自日本CycLex公司,可檢測到PCSK9的最低濃度值為0.154 ng/ml。并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測hs-CRP的水平,試劑盒來自上海晶抗生物工程有限公司。

    1.2.3 頸動脈粥樣硬化程度采用EPIQ-7彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)測定患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)。沿著患者頸動脈的走向,自下而上連續(xù)掃描椎動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、頸動脈分叉以及雙側(cè)頸總動脈。分別測定頸內(nèi)動脈近端10 mm、頸動脈分叉以及雙側(cè)頸總動脈遠端10~15 mm處的IMT值,取三者均值。頸動脈粥樣硬化程度評定參照文獻[8]:當(dāng)IMT<1.0 mm時評定為頸動脈正常;當(dāng)1.0≤IMT<1.5 mm則評定為頸動脈內(nèi)中膜增厚;IMT≥1.5 mm評定為頸動脈粥樣硬化斑塊形成。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0處理所有數(shù)據(jù),計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗比較兩組間差異;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用t檢驗比較組間差異;采用多因素Logistic回歸分析CHD的相關(guān)因素;采用Pearson法分析CHD患者血清循環(huán)中PCSK9水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組受試者的一般資料比較兩組受試者在年齡、男女比例和CHD家族史上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),CHD組患者中高血壓、糖尿病、吸煙以及脂代謝異常的比例均顯著高于對照組(P<0.05)(表1)。

    2.2 兩組間血清生化指標(biāo)、PCSK9水平及頸動脈粥樣硬化程度比較CHD組患者血清中TC、LDL-C、Lp(a)、空腹血糖、hs-CRP、PCSK9及頸總動脈IMT都顯著高于對照組(P<0.05),而HDL-C水平低于對照組(P<0.05)。而兩組在TG、ApoA1、ApoB和FFA水平上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

    2.3 CHD相關(guān)因素的Logistic分析Logistic分析結(jié)果顯示,高血壓、LDL-C、Lp(a)、PCSK9和頸總動脈IMT是影響CHD的危險因素(P<0.05),而HDL-C是CHD的保護因素(P<0.05)(表3)。

    表1 兩組受試者基本資料比較[x ±s,n(%)]

    表2 兩組間血脂代謝指標(biāo)、PSK9和頸總動脈IMT的比較(x±s)

    表3 CHD相關(guān)因素的Logistic分析

    2.4 CHD患者血清循環(huán)PCSK9與其他指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析表明CHD患者血清循環(huán)PCSK9的水平與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、hs-CRP和IMT成正相關(guān)(P<0.05),與HDL-C成負相關(guān)(P<0.05),與TG、Lp(a)、FFA和空腹血糖無相關(guān)性(表4)。

    3 討論

    PCSK9是前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族成員之一,主要在肝臟、小腸、腎和胰腺中表達,參與神經(jīng)細胞的凋亡與肝再生過程。同時研究表明PCSK9是繼LDLR、ApoB基因后第三個被發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致高膽固醇血癥的基因[9]。肝臟分泌出的PCSK9入血后通過與LDLR結(jié)合后內(nèi)化引導(dǎo)至溶酶體降解,而轉(zhuǎn)運LDL-C入肝的LDLR被PCSK9降解后,導(dǎo)致血中LDL-C水平升高,表現(xiàn)出高膽固醇血癥[10]。有研究發(fā)現(xiàn),PCSK9基因有50多種突變體,根據(jù)其導(dǎo)致LDL-C升高或降低的作用分為功能獲得型突變和功能缺失型突變。攜帶PCSK9獲得型突變基因的個體表現(xiàn)為體內(nèi)PCSK9水平升高和高膽固醇血癥,而攜帶PCSK9功能缺失型突變的個體表現(xiàn)為低PCSK9水平和低膽固醇血癥[11]。血脂異常不僅是代謝綜合征的表現(xiàn)形式,也是CHD的危險因素之一。研究表明[1,2],血液循環(huán)中總膽固醇及LDL-C水平的升高與冠狀動脈粥樣硬化有關(guān),與CHD疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密聯(lián)系。而PCSK9可降解LDLR導(dǎo)致LDL-C的水平增加,因此PCSK9在脂代謝異常導(dǎo)致的AS過程中起著重要作用,成為CHD等心血管疾病的獨立因素[12]。此外,頸動脈IMT是頸動脈粥樣硬化的重要指標(biāo)。為了考察PCSK9是否參與到脂代謝導(dǎo)致的AS發(fā)生發(fā)展過程,故本研究主要考察CHD患者血清循環(huán)中PCSK9水平與脂代謝指標(biāo)以及頸動脈粥樣硬化之間的關(guān)系。

    表4 CHD患者血清循環(huán)PCSK9與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

    本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD組患者血清中TC、LDL-C、Lp(a)、空腹血糖、hs-CRP、PCSK9及頸總動脈IMT都顯著高于對照組(P<0.05),而HDL-C水平顯著降低。說明CHD患者體內(nèi)的血脂水平較高。進一步研究發(fā)現(xiàn)高血壓、LDL-C、Lp(a)、PCSK9和頸總動脈IMT是影響CHD的危險因素(P<0.05),而HDL-C是CHD的保護因素(P<0.05)。由此可以通過觀察高血壓、LDL-C、Lp(a)、PCSK9,頸總動脈IMT和HDL-C等指標(biāo)的改變情況來判斷CHD進展的風(fēng)險。最后Pearson相關(guān)性分析表明CHD患者血清循環(huán)PCSK9的水平與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB成正相關(guān)(P<0.05),與HDL-C成負相關(guān)(P<0.05)。上述結(jié)果說明了PCSK9與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB可增加CHD的風(fēng)險,而HDL-C可以降低CHD等心血管疾病的風(fēng)險??赡苁且驗镻CSK9可促進肝臟LDLR的降解來打破LDLR循環(huán),從而使循環(huán)中LDL-C水平升高,在此過程中其他脂代謝指標(biāo)TC、ApoA1、ApoB也升高,綜合表現(xiàn)出血脂水平增加的結(jié)果。綜上所述,抑制PCSK9能顯著降低CHD患者體循環(huán)的LDL-C水平,并改善其他與脂代謝有關(guān)的參數(shù)。由于PCSK9對血脂水平的調(diào)節(jié)帶來可觀的心血管風(fēng)險改變,因此PCSK9被認為是繼他汀之后對抗血脂異常的一個極具前景的靶點藥物。

    有研究提示PCSK9在人AS斑塊中有表達,可能參與血管壁上脂質(zhì)的堆積以及炎性反應(yīng)的發(fā)生,進而引發(fā)CHD[13]。Janis等[14]發(fā)現(xiàn)滅活的PCSK9能預(yù)防野生型和ApoE基因缺陷型小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化,而PCSK9的過表達則會導(dǎo)致加重粥樣硬化的發(fā)展。我們研究發(fā)現(xiàn)CHD患者血清循環(huán)PCSK9與頸動脈IMT成正相關(guān)。驗證了PCSK9具有加重 AS的進程,進而加重CHD的作用。相關(guān)研究[15]提示:PCSK9可通過除降解LDLR外的其他途徑(如參與TG代謝)來加重AS進程,誘導(dǎo)CHD的發(fā)生發(fā)展。在CHD的進展中,脂代謝異常與炎癥反應(yīng)是其兩個重要特征[16]。故本研究進一步考察了CHD患者的炎癥指標(biāo)水平,發(fā)現(xiàn)CHD患者血清循環(huán)PCSK9與炎癥反應(yīng)指標(biāo)hs-CRP成正相關(guān)。提示PCSK9可能參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控來影響CHD疾病的進程。

    綜上所述,CHD患者血清循環(huán)中PCSK9水平與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、hs-CRP和頸動脈IMT成正相關(guān)。PCSK9水平的上升會增加CHD患者血脂水平,加重炎癥反應(yīng),加重頸動脈粥樣硬化的程度。提示我們可將PCSK9作為新型抗血脂藥物、抗AS藥物的靶點,改善臨床上CHD患者的血脂水平以及AS程度。

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