托伐普坦對急性失代償性心力衰竭患者腎功能惡化療效的Meta分析

馬光，王國良，薛永亮，滕偉，惠學(xué)志

液體潴留是急性失代償性心力衰竭的標(biāo)志性癥狀。緩解液體潴留是治療急性失代償性心力衰竭的主要目標(biāo)。目前利尿劑和血管擴(kuò)張藥可緩解急性期癥狀，但并不能改善心力衰竭患者的長期預(yù)后[1]。目前糾正急性心力衰竭的藥物治療主要包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等。利尿劑是治療的基石，在短時間內(nèi)減少液體潴留，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能，快速緩解體循環(huán)充血及肺淤血，但可能激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，加重腎功能惡化即1型心腎綜合征[2]。袢利尿劑治療急性失代償性心力衰竭可以造成神經(jīng)內(nèi)分泌的激活或腎功能惡化。腎功能惡化的定義為住院期間血肌酐在入院初次檢測的水平上增加超過0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）。托伐普坦是一種具有口服活性的選擇性非肽類V2受體拮抗藥，增加心力衰竭患者無電解質(zhì)的自由水的排泄，而對鈉、鉀影響小，有利于消除周圍水腫，更好地減輕體液潴留[3]。托伐普坦在慢性心力衰竭患者可增加患者尿量改善充血癥狀而不加重腎功能惡化[4,5]。有研究表明，在急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用袢利尿劑的基礎(chǔ)上加用托伐普坦可改善患者的充血癥狀但對腎功能惡化的影響還不一致[6-8]。本文旨在研究在急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用托伐普坦和袢利尿劑隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，以評價托伐普坦應(yīng)用于急性失代償心力衰竭患能否減少腎功能惡化的發(fā)生。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗（RCT），發(fā)表形式不限，語種為英文或是中文；②研究對象是急性發(fā)作需要住院的急性失代償心力衰竭的患者，其種族、國籍、病程不限。③干預(yù)措施為試驗組采用托伐普坦單用或聯(lián)合袢利尿劑治療，對照組則單用利尿劑進(jìn)行治療。其他干預(yù)措施在兩組間一致。④結(jié)局指標(biāo)定義為干預(yù)后72 h內(nèi)腎功能惡化的發(fā)生率；住院前后體重、血鈉及短期死亡率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非中、英文文獻(xiàn)；③原始研究數(shù)據(jù)無法提取且聯(lián)系作者后仍無法獲取者；④研究未描述相關(guān)的患者特征（如性別、年齡）；⑤非隨機(jī)對照試驗如回顧性研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library（2018年4期）、WanFang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫，查找急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用托伐普坦與袢利尿劑的RCT，檢索時限均從建庫至2018年4月。此外，手工檢索相關(guān)論文，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：tolvaptan、vasopressin V2-receptor blocker、acuteheart failure、acute decompensated heart failure。中文檢索詞包括：急性失代償心力衰竭、急性心力衰竭、托伐普坦。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；②研究設(shè)計類型及偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；③研究對象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價。包括：①隨機(jī)分配方法；②隱藏分組；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者和評價者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%），以及是否對失訪原因做以說明，是否對失訪進(jìn)行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報告研究結(jié)果：對于陰性結(jié)果、安全性問題（死亡等不良事件）是否進(jìn)行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。

1.5 統(tǒng)計分析采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料用率差（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，由于本研究中下降體重的單位分別為kg和ml兩種類型，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對有明顯的臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢獲得有關(guān)托伐普坦和急性失代償性心力衰竭的文獻(xiàn)801篇，經(jīng)剔重合閱讀文題和摘要進(jìn)行篩選后，對剩余的30篇文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，2篇是關(guān)于托伐普坦于卡培利肽的對比[9,10]，7篇是回顧性研究，4篇文獻(xiàn)是關(guān)于慢性心力衰竭患者，8篇文獻(xiàn)沒有報道相關(guān)的結(jié)果，有3篇文章[11-13]被認(rèn)為1篇文獻(xiàn)[12]，最終納入7個RCT[8,12,14-18]，共937例患者。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價納入研究的左心室射血分?jǐn)?shù)、腎功能的基礎(chǔ)在兩組患者未見明顯差異，基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

7篇文獻(xiàn)主要集中于美國、印度和日本，隨訪的時間是2～636 d不等。6篇納入文獻(xiàn)[8,12,14-17]的納入標(biāo)準(zhǔn)是左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%的急性失代償心力衰竭患者，而另外1篇文獻(xiàn)[18]的納入標(biāo)準(zhǔn)是左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%的急性失代償心力衰竭患者。3篇文獻(xiàn)[12,17,18]中部分患者應(yīng)用卡培利肽。納入的文獻(xiàn)質(zhì)量都相當(dāng)高，1篇文獻(xiàn)[12]可能有較高的選擇偏倚。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腎功能惡化發(fā)生率共納入7個RCT[8,12,14-18]，937例患者。托伐普坦單用或聯(lián)合袢利尿劑組與袢利尿劑對照組試驗前肌酐水平、左心室射血分?jǐn)?shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組患者合并高血壓、糖尿病無統(tǒng)計學(xué)差異，未提供患者心力衰竭的原因及是否合并慢性腎疾病。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示（I2=66%，P=0.3），托伐普坦單用或聯(lián)合袢利尿劑組較袢利尿劑對照組未明顯降低急性失代償心力衰竭患者腎功能惡化的發(fā)生率（RR=0.78，95%CI：0.48～1.26，P=0.31），且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果見圖3。

當(dāng)剔除3篇應(yīng)用卡培利肽的文獻(xiàn)[12,17,18]，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性下降（I2=55%，P=0.08），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示腎功能惡化的發(fā)生率（RR=1.05，95%CI：0.71～1.54，P=0.82），且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果見圖4。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險項目的基本特征

圖3 托伐普坦組和對照組腎功能惡化發(fā)生率的Meta數(shù)據(jù)

當(dāng)納入3篇應(yīng)用卡培利肽的文獻(xiàn)[12,17,18]，文獻(xiàn)的異質(zhì)性下降（I2=32%，P=0.23），固定效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示腎功能惡化的發(fā)生率（RR=0.32，95%CI：0.15～0.71，P=0.005），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果見圖5。

圖4 托伐普坦組不用卡培利肽和對照組腎功能惡化發(fā)生率的Meta數(shù)據(jù)

圖5 托伐普坦組應(yīng)用卡培利肽和對照組腎功能惡化發(fā)生率的Meta數(shù)據(jù)

2.3.2 對體重下降的影響體重下降是反應(yīng)減輕充血癥狀的指標(biāo)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示（I2=0%，P=0.42），托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑組較袢利尿劑對照組明顯降低急性失代償心力衰竭患者體重（RR=-0.49，95%CI：-0.64～-0.34，P＜0.00001），且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果見圖6。

圖6 托伐普坦組和對照組體重下降的的Meta數(shù)據(jù)

2.3.3 對短期死亡率的影響5篇文獻(xiàn)[12,14-17]描述了托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑組的短期死亡率。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示（I2=0%，P=0.93），托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑組較袢利尿劑對照組明顯降低急性失代償心力衰竭患者短期死亡率（RR=0.85，95%CI：0.47～1.56，P=0.61），且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果見圖7。

2.3.4 對血鈉的影響雖然文獻(xiàn)中描述了納入患者不同時間點血鈉的變化，血鈉的變化結(jié)果一致認(rèn)為托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑組較袢利尿劑對照組能升高急性失代償心力衰竭患者血鈉水平。

3 討論

圖7 托伐普坦組和對照組短期死亡率的的Meta數(shù)據(jù)

急性失代償心力衰竭患者伴有液體潴留，應(yīng)用利尿劑是減輕液體潴留的重要方法。應(yīng)用利尿劑減少機(jī)體的液體潴留可以造成腎功能的惡化。腎功能惡化的原因可能是RAAS系統(tǒng)的激活造成腎灌注和腎小球濾過壓下降[19]。急性失代償心力衰竭患者中，心腎功能相互影響，腎功能惡化可以增加患者的再入院率和病死率[20]。在急性失代償心力衰竭患者中不僅能緩解液體潴留，還要不增加腎功能惡化的發(fā)生率 。有研究表明托伐普坦在減輕液體潴留的過程中不影響腎臟的灌注，也不激活RAAS系統(tǒng)[21]。但是本Meta分析顯示，托伐普坦并不能減少進(jìn)行失代償心力衰竭腎功能惡化的發(fā)生率，但是能更好的減少體重、升高血鈉。

在急性失代償心力衰竭患者中加用托伐普坦不能減少腎功能惡化的發(fā)生率，但是在研究中應(yīng)用房鈉肽作為擴(kuò)張血管藥物的研究中減少腎功能惡化的發(fā)生。房鈉肽有排鈉利尿和擴(kuò)張血管的作用，可以減少液體潴留、維持血壓穩(wěn)定，進(jìn)而在不增加心肌收縮力的情況下增加心輸出量[22]。房鈉肽和托伐普坦可能有協(xié)同作用，但是這個結(jié)果的解釋需要謹(jǐn)慎。房鈉肽有局限性：房鈉肽在歐洲并沒有應(yīng)用，此外，可能增加急性心力衰竭患者的病死率。需要進(jìn)一步研究證實房鈉肽在急性心力衰竭患者中的作用[23]。

積極的消除在急性失代償心力衰竭患者的液體潴留可以有效緩解癥狀和穩(wěn)定血流動力學(xué)。托伐普坦與目前常用的袢利尿劑不同，能有效阻斷精氨酸加壓素與腎臟集合管中V2受體的結(jié)合，促進(jìn)腎臟排出多余水分，有效減輕心臟負(fù)荷，并在排水的同時不會增加鈉離子的排泄。托伐普坦對心力衰竭伴有低鈉血癥患者能起到排自由水、糾正電解質(zhì)紊亂的雙重作用[24]。

托伐普坦可有效的減少心力衰竭患者的體重，但是不能減少腎功能惡化的發(fā)生率和短期死亡率。托伐普坦可能像超濾是減輕液體潴留的方法。在超濾和利尿劑的對比中，超濾能有效減輕體重并增加腎功能惡化的風(fēng)險，但能減少心力衰竭患者再入院率[25]?？赡苁嵌唐诘闹委煵荒苡绊戦L期預(yù)后，而其他短期的干預(yù)可能影響患者的預(yù)后。

本研究的局限性：①本研究共納入7篇文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)還集中在同一國家或地區(qū)；②納入的各項研究托伐普坦給藥方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，用藥時間也有差別，可能會對腎功能惡化發(fā)生率有所影響，而本研究未能對此作出準(zhǔn)確的評價；③在分配隱藏和受試者、研究者、評估者三盲方面存在偏倚；④研究的主要結(jié)局指標(biāo)不是遠(yuǎn)期的臨床結(jié)局而是近期腎功能惡化的發(fā)生率，要綜合各項研究指標(biāo)判斷患者的最終預(yù)后。

托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑較單用利尿劑不能減少腎功能惡化的發(fā)生率和住院死亡率，但能在急性充血性心力衰竭患者減少體重和升高血鈉。鑒于文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量存在局限性，結(jié)論需要進(jìn)一步研究的證實。