脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的研究

薛一 孔莫維 高宇

摘要：在過去的幾十年中，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用一直是研究的熱點(diǎn)。研究表明一些炎癥標(biāo)志物對(duì)冠心病（CHD）的首發(fā)和已確診CHD患者疾病復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值。在這些標(biāo)記中，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）最近受到了相當(dāng)?shù)年P(guān)注。本文對(duì)Lp-PLA2作為CHD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物和作為治療靶點(diǎn)的潛在作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2;冠心病;動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)：R541.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.017

文章編號(hào)：1006-1959（2019）12-0053-04

Abstract：In the past few decades， the role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis has been a hot topic of research. Studies have shown that some inflammatory markers have predictive value for the onset of coronary heart disease （CHD） and the recurrence of disease in patients with confirmed CHD. Among these markers， lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） has recently received considerable attention. This review summarizes the potential role of Lp-PLA2 as a CHD risk marker and as a therapeutic target.

Key words：Lipoprotein-associated phospholipase A2;Coronary heart disease;Atherosclerosis

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是高、中收入國家人口死亡主要原因，其發(fā)病與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)[1，2]。由于炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂中起著重要作用，一些炎癥標(biāo)志物已被視為心血管事件的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物。其中，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型血管特異性炎性因子近期受到了相當(dāng)?shù)年P(guān)注。無論是在一般人群中還是在已確診CHD患者中，Lp-PLA2含量和活性升高似乎與CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，當(dāng)Lp-PLA2的測(cè)定被納入包括傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的模型中時(shí)，其是否能更好的對(duì)CHD進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚不明確。此外，在一些大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中應(yīng)用Lp-PLA2抑制劑對(duì)冠心病的影響不明顯，以及遺傳相關(guān)性研究的陰性結(jié)果表明，Lp-PLA2可能不是動(dòng)脈粥樣硬化形成的一個(gè)因素。因此，Lp-PLA2是否是預(yù)防冠心病的治療靶點(diǎn)仍有待進(jìn)一步證實(shí)。本文就Lp-PLA2的結(jié)構(gòu)和功能、其與心血管事件的關(guān)系以及作為治療靶點(diǎn)的潛在作用作一綜述。

1 Lp-PLA2的結(jié)構(gòu)及其作用

Lp-PLA2也被稱為血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）乙酰水解酶，主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和血小板產(chǎn)生，其編碼的基因是位于第6染色體短臂中的PLA267。此外，有研究發(fā)現(xiàn)攜帶PLA267基因V279F突變的健康人，其Lp-PLA2濃度降低、巨噬細(xì)胞凋亡增加[3]。在血漿中，Lp-PLA2的活性形式是與低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及脂蛋白a[ Lp（a）]形成的復(fù)合物L(fēng)DL- Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2。循環(huán)中LDL-Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2等復(fù)合物經(jīng)內(nèi)皮損傷處進(jìn)入血管壁，脂蛋白上的卵磷脂被氧化成氧化型卵磷脂，Lp-PLA2隨即將其水解生成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，能刺激粘附因子和一些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生多種致動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能異常等。上述過程又可促進(jìn)循環(huán)中的單核細(xì)胞由動(dòng)脈向損傷的內(nèi)膜聚集，衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬氧化型LDL（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

目前已發(fā)現(xiàn)幾種內(nèi)源性Lp-PLA2活性抑制劑，臨床前研究表明雌激素可抑制Lp-PLA2活性。還有研究表明男性Lp-PLA2活性高于女性，未接受激素替代療法（HRT）的絕經(jīng)后女性Lp-PLA2活性高于絕經(jīng)前女性或絕經(jīng)后接受激素替代治療的女性[4]。

2 Lp-PLA2與CHD的觀察性研究

觀察性研究表明，Lp-PLA2與CHD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)[5]，即使在調(diào)整高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平后，Lp-PLA2活性與冠狀動(dòng)脈斑塊之間存在明顯的關(guān)系，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與冠狀動(dòng)斑塊化進(jìn)展相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究顯示[6]，在調(diào)整了性別、年齡后，患者組血清Lp-PLA2水平顯著高于對(duì)照組[（15.42±11.88）ng/ml vs（8.06±4.32）ng/ml]，P<0.001;此外，Lp-PLA2水平與斑塊和病變動(dòng)脈總數(shù)呈正相關(guān)（r=0.495、0.621，P均<0.001）;多元回歸分析提示，Lp-PLA2水平為疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)包括12項(xiàng)研究的Meta分析表明[7]，Lp-PLA2活性或水平升高與CHD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

還有些研究也報(bào)告了Lp-PLA2含量或活性升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國一項(xiàng)研究（n=531）表明：冠心病患者血漿Lp-PLA2水平明顯高于對(duì)照組，其中急性心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛患者Lp-PLA2水平更高;多元Logistic回歸顯示，Lp-PLA2含量與冠心病獨(dú)立相關(guān)（OR=2.814，95%CI 1.519～5.214，P=0.001）[8]。我國另一項(xiàng)關(guān)于老年穩(wěn)定性冠心病患者研究表明：Lp-PLA2水平是影響老年穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件的獨(dú)立影響因素（OR=3.012，95%CI 1.203～7.511，P=0.018）[9]。在包含32項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析中，Lp-PLA2的含量和活性均與CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[10]。另一項(xiàng)包括15項(xiàng)研究的Meta分析表明： Lp-PLA2活性或水平升高與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，但與長(zhǎng)期全因死亡率增加沒有顯著相關(guān)性[11]。然而還有報(bào)告指出，當(dāng)在ACS發(fā)生后立即測(cè)量Lp-LA2活性和含量比急性期時(shí)（即1個(gè)月后）測(cè)量值所得的疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性要低[12]。一項(xiàng)研究提示（n=2538）：在調(diào)整傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素后，Lp-PLA2活性與心血管事件及死亡率相關(guān)[13]。

也有關(guān)于Lp-PLA2與CHD嚴(yán)重程度的研究。我國一項(xiàng)關(guān)于已確診冠心病患者的研究表明，Lp-PLA2水平與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且Lp-PLA2與經(jīng)典危險(xiǎn)因素之間存在明顯的正相關(guān)[14]。我國另外兩項(xiàng)研究也表明：Lp-PLA2與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)[15，16]。還有研究表明：冠心病各組血漿Lp-PLA2濃度均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組和急性心肌梗死（AMI）組Lp-PLA2濃度明顯高于穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組（P<0.05），AMI組血漿Lp-PLA2濃度明顯高于UAP組（P<0.05）[17]。一項(xiàng)包括正冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病患者的研究（n=1000）提示：冠心病患者Lp-PLA2水平較正常組及冠狀動(dòng)脈粥樣硬患者明顯升高，且Lp-PLA2水平與病變程度呈正相關(guān)[18]。但又有研究發(fā)現(xiàn)：血清Lp-PLA2水平與冠心病有關(guān)，但與冠脈狹程度無明顯相關(guān)性[19]。

也有針對(duì)不同人種的Lp-PLA2相關(guān)研究：非高加索人群中，Lp-PLA2水平的升高與CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20，21];Lp-PLA2水平與CHD的存在獨(dú)立相關(guān)[20]。一項(xiàng)多人種動(dòng)脈粥樣硬化研究中，Lp-PLA2活性和含量均與CHD的發(fā)病率相關(guān);且無論是白人、黑人、西班牙裔還是華裔其相關(guān)性相似[21]。美國一項(xiàng)研究表明（n=11172）：白人的Lp-PLA2活性較高，且Lp-PLA2活性與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）事件獨(dú)立相關(guān)[22]。然而，也曾出現(xiàn)過無相關(guān)結(jié)果報(bào)道：一項(xiàng)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性研究表明，在LDL-C水平>130 mg/dl的受試者中Lp-PLA2水平升高與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加無相關(guān)性[23]。同樣，歐洲的兩項(xiàng)研究結(jié)果分別表明Lp-PLA2活性、含量與冠心病發(fā)生無關(guān)[24，25]。

Lp-PLA2遺傳學(xué)研究表明：PLA267基因V279F為純合子可導(dǎo)致完全缺乏Lp-PLA2。一項(xiàng)關(guān)于Lp-PLA2基因的研究表明基因變異可降低Lp-PLA2活性[26]。但也有其他研究報(bào)告了Lp-PLA2相關(guān)基因特別攜帶者中CHD的發(fā)病率增加[27]。同時(shí)也有無關(guān)聯(lián)報(bào)告。有研究表明：影響Lp-PLA2活性的PLA67基因多態(tài)性與CHD風(fēng)險(xiǎn)與之間沒有明顯關(guān)聯(lián)[28];還有研究表明，Lp-PLA2其I198T基因點(diǎn)突變與冠心病無明顯關(guān)聯(lián)[29]。

3達(dá)普拉締和CHD

達(dá)普拉締（Darapladib）為L(zhǎng)P-PLA2高選擇活性抑制劑，它具有相對(duì)長(zhǎng)的半衰期（約40 h），由CYP3A酶代謝，且主要通過糞便排泄。其作用不受HDL-C、HDL-C水平及他汀類藥物影響，可以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)Lp-PLA2的活性也隨之降低[30]。此外，達(dá)普拉締還可以提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[30]。然而，在兩個(gè)為評(píng)價(jià)達(dá)普拉締對(duì)心血管事件的影響大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)卻沒有得出上述結(jié)論。達(dá)普拉締組和安慰劑組的主要終點(diǎn)（心血管死亡，心肌梗死或卒中）發(fā)生率沒有差異，且兩組成部分的比率和全因死亡率也相似[31]。

最近一項(xiàng)應(yīng)用達(dá)普拉締治療穩(wěn)定性心肌梗死患者的研究，隨訪2.5年后發(fā)現(xiàn)達(dá)普拉締組和安慰劑組患者主要終點(diǎn)（即CHD死亡、發(fā)生心肌梗死及因心肌梗死急診冠脈再通術(shù)）的發(fā)生率無差異，且兩組的主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死或卒中）和全因死亡率也沒有差異[31]。從上述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：提示Lp-PLA2很可能不是動(dòng)脈粥樣硬化的病因，而僅是心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志[31，32]。

綜上所述，Lp-PLA2含量和活性升高與CHD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而Lp-PLA2抑制劑達(dá)普拉締研究結(jié)果表明，Lp-PLA2可能不是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病的主要因素，其是否能成為CVD的治療的靶點(diǎn)有待進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Townsend N，Nichols M，Scarborough P，et al.Cardiovascular disease in Europe 2015：epidemiological update[J].Eur Heart J，2015，36（40）：2673-2674.

[2]Benjamin EJ，Blaha MJ，Chiuve SE，et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update：A Report From the American Heart Association[J].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.

[3]Maeda T，Takeuchi K，Xiaoling P，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 regulates macrophage apoptosis via the Akt and caspase-7 pathways[J].J Atheroscler Thromb，2014，21（8）：839-853.

[4]Liu J，Wang W，Qi Y，et al.Association between the lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and the progression of subclinical atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb，2014，21（6）：532-542.

[5]Kinney GL，Snell-Bergeon JK，Maahs DM，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity predicts progression of subclinical coronary atherosclerosis[J].Diabetes Technol Ther，2011，13（3）：381-387.

[6]Celik O，Ozturk D，Akin F，et al.Evaluation of lipoprotein-associated phosholipase A2 and plaque burden composition in young adults[J].Coron Artery Dis，2015，26（3）：266-271.

[7]Li DZ，Wei W，Ran X，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risks of coronary heart disease and ischemic stroke in the general population：A systematic review and meta-analysis[J].Clin Chim Acta，2017，471（5）：38-45.

[8]Yang L，Liu Y，Wang S，et al.Association between Lp-PLA2 and coronary heart disease in Chinese patients[J].J Int Med Res，2017，45（1）：159-169.

[9]范艷平，盧經(jīng)君，唐靜怡，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平對(duì)老年穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件相關(guān)性的臨床研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（3）：312-313.

[10]Thompson A，Gao P，Orfei L，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A（2）and risk of coronary disease，stroke，and mortality：Collaborative analysis of 32 prospective studies[J].Lancet，2010，375（9725）：1536-1544.

[11]Li D，Zhao L，Yu J，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 in coronary heart disease：Review and meta-analysis[J].Clin Chim Acta，2017，465（12）：22-29.

[12]Lind L，Simon T，Johansson L，et al.Circulating levels of secretory- and lipoprotein-associated phospholipase A2 activities：relation to atherosclerotic plaques and future all-cause mortality[J].Eur Heart J，2012，33（23）：2946-2954.

[13]Benderly M，Sapir B，Kalter-Leibovici O，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2，and subsequent cardiovascular events and mortality among patients with coronary heart disease[J].Biomarkers，2017，22（3-4）：219-224.

[14]Ge PC，Chen ZH，Pan RY，et al.Synergistic Effect of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 with Classical Risk Factors on Coronary Heart Disease：A Multi-Ethnic Study in China[J].Cell Physiol Biochem，2016，40（5）：953-968.

[15]趙潔，吳俊，賈玫，等.冠心病患者血液脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與超敏C反應(yīng)蛋白及D-二聚體的相關(guān)性研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，37（3）：227-229.

[16]黃立綱，王春燕，劉煉華，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，41（6）：425-429.

[17]Cen JM，Cheng J，Xiong QY，et al.Study on the correlation between the concentration of plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary heart disease[J].Chronic Dis Transl Med，2015，1（2）：105-109.

[18]Li Y.Analysis of intima-media thickness of carotid artery and lipoprotein-associated phospholipase A2 in coronary heart diseases of different types[J].Technol Health Care，2015，23（Suppl 1）：S147-S150.

[19]Ma CY，Xu， ZY，Wang SP，et al.Change of Inflammatory Factors in Patients with Acute Coronary Syndrome[J].Chin Med J（Engl），2018，131（12）：1444-1449.

[20]Ge PC，Chen ZH，Pan RY，et al.Synergistic effect of lipoprotein-associated phospholipase A2 with classical risk factors on coronary heart disease：A multi-ethnic study in China[J].Cell Physiol Biochem，2016，40（5）：953-968.

[21]Garg PK，McClelland RL，Jenny NS，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of incident cardiovascular disease in a multi-ethnic cohort：The multi ethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，241（1）：176-182.

[22]Pokharel Y，Sun WS，Polfus LM，et al.Lipoprotein associated phospholipase A2 activity，apolipoprotein C3 loss-of-function variants and cardiovascular disease：The Atherosclerosis Risk In Communities Study[J].Atherosclerosis，2015，241（2）：641-648.

[23]Ballantyne CM，Hoogeveen RC，Bang H，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2，high-sensitivity C-reactive protein，and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC） study[J].Circulation，2004，109（7）：837-842.

[24]Rana JS，Arsenault BJ，Després JP，et al.Inflammatory biomarkers，physical activity，waist circumference，and risk of future coronary heart disease in healthy men and women[J].Eur Heart J，2011，32（3）：336-344.

[25]Corsetti JP，Rainwater DL，Moss AJ，et al.High lipoprotein-associated phospholipase A2 is a risk factor for recurrent coronary events in postinfarction patients[J].Clin Chem，2006，52（7）：1331-1338.

[26]Gregson JM，F(xiàn)reitag DF，Surendran P，et al.Genetic invalidation of Lp-PLA2 as a therapeutic target：Large-scale study of five functional Lp-PLA2-lowering alleles[J].Eur J Pre Cardiol，2017，24（5）：492-504.

[27]Li L，Qi L，Lv N，et al.Association between lipoprotein-associated phospholipase A2 gene polymorphism and coronary artery disease in the Chinese Han population[J].Ann Hum Genet，2011，75（5）：605-611.

[28]Millwood IY，Bennett DA，Walters RG，et al.A phenome-wide association study of a lipoprotein-associated phospholipase A2 loss-of-function variant in 90 000 Chinese adults[J].Int J Epidemiol，2016，45（5）：1588-1599.

[29]岳志紅，菅廣敏，賈玫，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2酶活性水平及其I198T基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，36（2）：156-160.

[30]Johnson JL，Shi Y，Snipes R，et al.Effect of darapladib treatment on endarterectomy carotid plaque lipoprotein-associated phospholipase A2 activity：A randomized，controlled trial[J].PLoS One，2014，9（2）：e89034.

[31]White HD，Held C，Stewart R，et al.Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease[J].N Engl J Med，2014，370（18）：1702-1711.

[32]O'Donoghue ML，Braunwald E，White HD，et al.Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome：The SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial[J].JAMA，2014，312（10）：1006-1015.

收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-19

編輯/楊倩