以酵素姜油為介質(zhì)的自我推拿治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)

鄧韻，易瑋，葉宵欣，張璐，徐之睿，吳丹娜，李朝霞，林小楊，郭帥良

510006 廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院

痛經(jīng)為常見(jiàn)的婦科疾病之一，指行經(jīng)前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，伴有腰酸或其他不適，癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者。痛經(jīng)分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性痛經(jīng)（primary dysmenorrhea，PD）指生殖器官無(wú)器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，占痛經(jīng)90%以上［1］。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生率為60%，在原發(fā)性痛經(jīng)的患者中，60%為中重度痛經(jīng)，51%的患者因此而活動(dòng)受限，17%的患者因此影響正常工作和學(xué)習(xí)［2］。中醫(yī)推拿治療痛經(jīng)是一種傳統(tǒng)、有效而無(wú)副作用的方法，生姜是傳統(tǒng)的食用和藥用植物，二者被運(yùn)用于保健、治病歷史悠久。筆者所在課題組于2016年11月—2017年6月觀察了以酵素姜油為介質(zhì)的自我推拿治療PD 的臨床療效，為原發(fā)性痛經(jīng)的治療提供思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理基本原則，全部病例為2016年11月—2017年6月廣州大學(xué)城的女大學(xué)生痛經(jīng)患者。經(jīng)過(guò)對(duì)196 例報(bào)名者的篩選后，共納入受試者65 例，均簽署知情同意書。采用區(qū)組隨機(jī)化的方法分為治療組（姜油+自我推拿）和對(duì)照組（安慰劑+自我推拿），其中治療組32 例，脫落2 例（1 例因其室友不喜介質(zhì)氣味而中途放棄，1 例因寒假在家家長(zhǎng)干涉未能堅(jiān)持），年齡17～23 歲，平均（20.0±1.4）歲，病程3～96 個(gè)月，平均（48.3±24.1）個(gè)月；對(duì)照組33 例，脫落1 例（因個(gè)人生活習(xí)慣未能堅(jiān)持），年齡18～24 歲，平均（20.6±1.9）歲，病程12～120 個(gè)月，平均（61.7±29.0）個(gè)月。脫落者不納入統(tǒng)計(jì)分析。治療前，兩組患者年齡（t=1.408，P=0.164）、病程（t=1.972，P=0.053）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與納入排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8 版中關(guān)于痛經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)期下腹墜痛，婦科檢查無(wú)陽(yáng)性體征，臨床即可診斷［1］。中醫(yī)參照羅頌平［3］主編的全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》中關(guān)于痛經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正值經(jīng)期或經(jīng)行前后，出現(xiàn)周期性小腹疼痛，或痛引腰骶，甚至劇痛暈厥者，可診斷為痛經(jīng)?！吨嗅t(yī)婦科學(xué)》將痛經(jīng)分為6 種證型：氣滯血瘀證、陽(yáng)虛內(nèi)寒證、寒濕凝滯證、濕熱瘀阻證、氣血虛弱證、肝腎虧虛證。本課題經(jīng)文獻(xiàn)查閱認(rèn)為生姜性溫，可能對(duì)寒證患者效果更佳，為求證，將上述6種證型中有關(guān)寒、熱的證候進(jìn)行提取，執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，按以下證候分布將受試者分為寒熱兩證：①寒證：經(jīng)期或經(jīng)后小腹冷痛，得熱則舒，經(jīng)量少，經(jīng)色暗淡或紫暗，或有塊，或伴腰腿酸軟，或形寒肢冷，或小便清長(zhǎng)，苔白，脈細(xì)或沉；②熱證：經(jīng)前或經(jīng)期小腹灼熱脹痛，經(jīng)色暗紅，質(zhì)稠有塊，平素帶下量多色黃，或伴低熱起伏，小便黃赤，舌紫紅，苔黃，脈滑數(shù)或澀。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性痛經(jīng)的中西醫(yī)診斷；②年齡為26 歲以下的未婚女大學(xué)生；③治療前1 個(gè)月內(nèi)未服用鎮(zhèn)痛類、激素類藥物；④最近3 個(gè)月連續(xù)痛經(jīng)者；⑤患者知情同意并愿意參與研究。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①B 超或婦科檢查證實(shí)是由盆腔炎、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等器質(zhì)性病變引起的痛經(jīng)；②正在參與其他臨床試驗(yàn)，或正在使用有類似治療作用的藥物者；③皮膚容易過(guò)敏者；④患有嚴(yán)重精神疾病，不能配合治療及觀察者；⑤月經(jīng)周期大于40 d 者。

1.3 剔除、脫落及終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 誤診、未按規(guī)定治療而致影響療效判斷者，為剔除標(biāo)準(zhǔn)；因個(gè)人原因未能完成3 個(gè)月經(jīng)周期治療者，為脫落標(biāo)準(zhǔn)；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者，為終止標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 方法

1.4.1 藥油準(zhǔn)備 本試驗(yàn)采用酵素姜油〔廣州恩贊生物科技有限公司委托上海夢(mèng)娜日用化學(xué)品廠生產(chǎn)，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：Q/SXCT 8-2010，生產(chǎn)許可證號(hào)：XK16-108 1933，衛(wèi)生許可證：（2000）衛(wèi)妝準(zhǔn)字06-XK-0027 號(hào)，規(guī)格：5 ml/支〕作為治療組用藥。對(duì)照組用藥為不含治療成分的安慰劑，其在外觀、顏色、質(zhì)地、味道上與姜油保持一致。配置方法為：甜杏仁油（基依國(guó)際化妝品公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：FLV002-101215MA，備案文號(hào)：國(guó)妝備進(jìn)字J20138380）、生姜味香精（江門市花蕓雅香料有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：RH-15714）、吐溫-80（無(wú)錫市亞泰聯(lián)合化工有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：2016-02-18，符合：企標(biāo)）、食用性色素（姜黃色；英國(guó)dab 牌），分別按照1 ml∶1 ml∶1 ml∶1 滴的比例混合。

1.4.2 隨機(jī)對(duì)照與雙盲方法 本試驗(yàn)對(duì)受試者及研究者均實(shí)施盲法，隨機(jī)化工作由課題組聘請(qǐng)專人進(jìn)行，方法如下：每個(gè)區(qū)組內(nèi)含4 例受試者，則將4 例受試者分配至AB 兩組（每組2 例）共有6 種排序方式，依次記為①～⑥。65 例受試者共需17 個(gè)區(qū)組（最后一組僅含1 例受試者），查隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生17 個(gè)隨機(jī)數(shù)，依次循環(huán)對(duì)應(yīng)①～⑥種排序方式，再?gòu)男〉酱笈帕?7 個(gè)隨機(jī)數(shù)，從而得出17 個(gè)隨機(jī)排列的區(qū)組，對(duì)應(yīng)地，產(chǎn)生65 例受試者的分組情況。A、B 兩組分別對(duì)應(yīng)Ⅰ、Ⅱ兩種推拿介質(zhì)。在編號(hào)1～65 的不透光大號(hào)信封中，對(duì)應(yīng)裝入1～65 號(hào)志愿者分組對(duì)應(yīng)的推拿介質(zhì)，再將信封交由臨床觀察者，按照納入順序進(jìn)行派發(fā)。其中，組別（A、B 組）為一級(jí)盲底，推拿介質(zhì)（介質(zhì)Ⅰ、Ⅱ）為二級(jí)盲底，由專人保管盲底。試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入結(jié)束后，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人做盲態(tài)審核，確認(rèn)數(shù)據(jù)無(wú)誤后進(jìn)行一級(jí)揭盲，統(tǒng)計(jì)完成后進(jìn)行二級(jí)揭盲。

1.4.3 治療方法 治療組予酵素姜油為推拿介質(zhì)，對(duì)照組予安慰劑為推拿介質(zhì)，治療方法如下：于經(jīng)期第1 天開(kāi)始治療，患者取仰臥位或坐位：（1）自行以5 滴介質(zhì)均勻涂抹于小腹，順時(shí)針摩腹，用力柔和舒適，100 次/min，持續(xù)5 min。（2）于小腹部任脈、沖脈行掌推法，起于臍中水平，止于恥骨聯(lián)合水平，用力深透均勻，60 次/min，持續(xù)5 min。（3）取5滴介質(zhì)均勻涂抹于腰骶部，雙手于腰骶部督脈、膀胱經(jīng)行三指推法，起于命門穴水平，止于下髎穴水平，用力深透均勻，60 次/min，持續(xù)5 min。早晚各1 次，連續(xù)用7 d，1 個(gè)月經(jīng)周期共使用14 次。共治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)分方法 記錄治療前、后的痛經(jīng)癥狀評(píng)分、疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）疼痛評(píng)分。數(shù)據(jù)收集時(shí)點(diǎn)為月經(jīng)結(jié)束后1～2 d。

1.5.1 痛經(jīng)癥狀評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，采用痛經(jīng)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［4］（見(jiàn)表1），記錄受試者是否存在腹痛、腰酸、惡心嘔吐、肛門墜脹等癥狀，依據(jù)對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)計(jì)算總分。

表1 痛經(jīng)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Symptoms scoring criteria for dysmenorrhea

1.5.2 疼痛評(píng)分 采用NRS 要求患者用0～10 這11 個(gè)數(shù)字描述疼痛強(qiáng)度，數(shù)字越大疼痛程度越嚴(yán)重［5］。評(píng)價(jià)時(shí)，讓受試者選出一個(gè)最能代表自身疼痛程度的數(shù)字。

1.6 質(zhì)量控制 受試者入組后均經(jīng)研究人員培訓(xùn)操作方法，確保方法正確；受試者按規(guī)定操作后，腰腹部會(huì)殘留淺黃色著色，局部皮膚可見(jiàn)紅暈，研究人員按時(shí)審核受試者每次操作后的腰腹部照片，提醒受試者及時(shí)填寫量表，使數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料若具正態(tài)性及方差齊性，以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；若為非正態(tài)性分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距） 〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 痛經(jīng)癥狀評(píng)分情況 治療前，兩組患者痛經(jīng)癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的痛經(jīng)癥狀評(píng)分均較治療前減少（P＜0.05），但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者治療前后痛經(jīng)癥狀評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparisons of pre- and post-treatment dysmenorrhea symptom scores between two groups

表2 兩組患者治療前后痛經(jīng)癥狀評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparisons of pre- and post-treatment dysmenorrhea symptom scores between two groups

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t配對(duì)值 P 值對(duì)照組 32 13.00±1.59 8.56±3.94 6.825 ＜0.001治療組 30 12.53±2.29 7.25±4.04 6.293 ＜0.001 t 值-0.935-1.294 P 值 0.353 0.201

2.1.2 NRS 疼痛評(píng)分情況 治療前，兩組患者NRS 疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的NRS 評(píng)分均較治療前減少，且治療組NRS 疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療前后NRS 疼痛評(píng)分比較〔M（QR），分〕Table 3 Comparisons of pre- and post-treatment NRS scores between two groups

2.2 證型差異 治療組患者中，有寒證13 例、熱證17 例。不同證型緩解程度評(píng)分差值比較，寒證NRS 疼痛評(píng)分改善程度優(yōu)于熱證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而痛經(jīng)癥狀評(píng)分改善程度比較，寒熱證型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表4 治療組寒熱證型療效比較（±s，分）Table 4 Comparisons of the efficacy of self-massage with EGO between those with cold syndrome and those with heat syndrome

表4 治療組寒熱證型療效比較（±s，分）Table 4 Comparisons of the efficacy of self-massage with EGO between those with cold syndrome and those with heat syndrome

證型 例數(shù) NRS 疼痛評(píng)分改善程度 痛經(jīng)癥狀評(píng)分改善程度寒證 13 4.77±2.80 6.19±4.49熱證 17 2.76±2.14 4.59±4.69 t 值 2.225 0.945 P 值 0.034 0.353

2.3 盲法有效性分析 所有受試者在全部治療結(jié)束后被問(wèn)及自己所屬分組時(shí)均選擇“不確定”，可認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果未因?yàn)槭茉囌邔?duì)分組的主觀猜測(cè)而受到影響。

3 討論

中醫(yī)有關(guān)痛經(jīng)的記載，最早見(jiàn)于《金匱要略·婦人雜病脈證并治》：“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛，經(jīng)一月再見(jiàn)?！痹凇吨T病源候論》中，則較早描述了痛經(jīng)與沖任二脈的聯(lián)系：“婦人月水來(lái)腹痛者，由勞傷血?dú)?，以至體虛，受風(fēng)冷之氣客于胞絡(luò)，損傷沖任之脈”。從經(jīng)絡(luò)循行上講，“任、督、沖三脈皆起于胞中”［6］，其中任、督、沖脈分別為“陰脈之?！薄瓣?yáng)脈之海”“十二經(jīng)脈之?！保巳?jīng)統(tǒng)領(lǐng)調(diào)節(jié)全身陰陽(yáng)氣血，與生殖功能密切相關(guān)。根據(jù)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”的主治特點(diǎn)，疏通沖、任、督三脈的氣血有助于胞宮正常行使“主持月經(jīng)”的生理功能。膀胱經(jīng)為太陽(yáng)經(jīng)，陽(yáng)氣聚集，具有御寒、溫陽(yáng)之作用。《靈樞·經(jīng)脈》對(duì)膀胱經(jīng)的循行進(jìn)行了描述：“膀胱足太陽(yáng)之脈，起于目?jī)?nèi)眥……夾脊抵腰中，入循膂，絡(luò)腎，屬膀胱”。故對(duì)腰骶部膀胱經(jīng)的刺激可以激發(fā)腰骶部陽(yáng)氣，溫陽(yáng)補(bǔ)腎，通絡(luò)止痛。同時(shí)，膀胱與腎相表里，膀胱經(jīng)氣血的暢達(dá)有利于腎氣固藏。根據(jù)以上所述的經(jīng)絡(luò)循行及生理特點(diǎn)，疏通腰腹部沖、任、督、膀胱經(jīng)，可疏通腰腹、胞宮、腎之氣血，以助“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸氣血調(diào)和，對(duì)治療痛經(jīng)有重要作用。

中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，痛經(jīng)的發(fā)生是由于沖任氣血運(yùn)行不暢，胞宮經(jīng)血流通受阻，以致“不通則痛”或沖任胞宮失于濡養(yǎng)“不榮則痛”［7］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛經(jīng)與前列腺素、內(nèi)源性縮宮素、血管升壓素、β-內(nèi)啡肽等物質(zhì)的增加相關(guān)，其中前列腺素F2α（PGF2α）升高是痛經(jīng)發(fā)生的主要原因［1］。有研究表明，單獨(dú)運(yùn)用摩腹、指推氣海穴及關(guān)元穴、擦腰部等推拿手法均可使PD 患者血清PGF2α 水平明顯降低［8］；另一研究在彩超下監(jiān)測(cè)到，在腰腹部及遠(yuǎn)端行推拿手法，可使子宮動(dòng)脈血流速度增大、外周阻力減小，組織器官血供增多，達(dá)到改善子宮動(dòng)脈血液循環(huán)的效果［9］。因此，無(wú)論從中醫(yī)理論還是現(xiàn)代研究分析，臨床上通過(guò)推拿腰腹部治療痛經(jīng)都是合理的。

以藥物制劑為介質(zhì)進(jìn)行推拿，屬“藥摩法”范疇，在我國(guó)的發(fā)展源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，最早的記載可追溯至長(zhǎng)沙馬王堆出土的《五十二病方》［10］，當(dāng)時(shí)主要用于皮膚病治療。在后世醫(yī)書中，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《肘后救卒方》《諸病源候論》《金匱要略》《千金要方》《太平圣惠方》《普濟(jì)方》等皆記載、見(jiàn)證了藥摩法的理論及應(yīng)用發(fā)展［11］。清代吳師機(jī)所著《理瀹駢文》對(duì)歷代藥摩法進(jìn)行了全面總結(jié)，當(dāng)時(shí)藥摩法已廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒、五官各科［12］。藥摩法可以減少手法對(duì)皮膚的摩擦損害，且藥物和手法協(xié)同作用，有增強(qiáng)療效之功?！澳εc藥俱”，是推拿的重要組成部分［13］。

生姜味辛，性微溫，歸肺、脾經(jīng)［14］，主要用于解表散寒、化痰、止咳、止嘔等［15］，古代被用于與蔥白同煎煮，取其汁水作推拿介質(zhì)，主治感冒風(fēng)寒輕癥［16］。清代名醫(yī)陳修園在《醫(yī)學(xué)從眾錄·腰痛篇》中則記載了單用生姜行藥摩法：“摩腰膏用生姜自然汁化開(kāi)，如糜，蘸于掌上烘熱，摩腰中痛處”。按摩患處時(shí)，運(yùn)用生姜的辛溫作用，促進(jìn)局部氣血暢通，以溫經(jīng)通絡(luò)，主治虛寒腰痛［17］。明代《醫(yī)學(xué)入門》認(rèn)為生姜為“產(chǎn)后必用者”，因?yàn)槠溆小捌蒲痧觥敝Γm用于婦女腹中有瘀的情況［18］。清代《本草新編》言“腹痛繞臍而不可止，不妨多用生姜，搗碎炒熱，熨于心腹之外，以祛其內(nèi)寒也”［19］，論述了生姜外用適用于腹中有寒的情況。本研究初步觀察到，姜油+推拿對(duì)寒證NRS 疼痛評(píng)分改善程度優(yōu)于熱證，與古文獻(xiàn)所載的藥性、主治相符，提示醫(yī)者運(yùn)用推拿介質(zhì)時(shí)，結(jié)合中醫(yī)辨證療效更佳。

生姜被大量現(xiàn)代研究證明其具有抗氧化、抗感染、抗腫瘤、止嘔、鎮(zhèn)痛、降血糖等多種藥理作用［20-21］。本課題所使用的酵素姜油，其主要藥物成分為生姜，是生姜經(jīng)發(fā)酵后配置而成的油劑。有研究表明酵素產(chǎn)品的發(fā)酵技術(shù)可以產(chǎn)生新的功能成分，增加保健作用［22］。周穎等［20］的研究表明用某種方法制作的生姜酵素基本保持了生姜原有的生物活性成分含量，且其抗氧化性比原來(lái)更高。《理瀹駢文》曰：“切于皮膚，徹于肉理，攝于吸氣，融于滲液?！敝鞆?fù)南［23］認(rèn)為該書體現(xiàn)了藥摩法的可能的作用途徑有：透皮吸收、藥物在病變局部的濃集、通經(jīng)走絡(luò)。盧露等［24］對(duì)生姜的促透性進(jìn)行了研究，表明生姜比目前通用的二甲亞砜和氮酮對(duì)苦杏仁苷的促透作用更明顯，具有對(duì)皮膚的良好的促透作用。因此，酵素姜油是較為理想的推拿介質(zhì)。

在實(shí)際生活中，痛經(jīng)具有高發(fā)生率，但患者往往得不到妥善的治療［25］。相比起需要醫(yī)生處方開(kāi)藥、親自操作的其他療法，自我推拿不受時(shí)間、地點(diǎn)的限制，大大提高了PD 患者治療的便利性，有利于患者堅(jiān)持療程，使療效最優(yōu)化。

從臨床經(jīng)驗(yàn)得知，推拿介質(zhì)對(duì)醫(yī)者手感、患者膚感、臨床療效都有影響，但目前針對(duì)推拿介質(zhì)的臨床研究較少。本課題使用雙盲、安慰劑對(duì)照、區(qū)組隨機(jī)化的研究方法，證明姜油作為推拿介質(zhì)對(duì)改善原發(fā)性痛經(jīng)的疼痛程度有確切效果，為提高PD 患者推拿治療的效果提供了有力的依據(jù)，同時(shí)為推拿介質(zhì)的相關(guān)研究提供了一定的參考。但由于條件所限，本試驗(yàn)未能進(jìn)行抽血、彩超等客觀檢查，未能完善推拿介質(zhì)的藥理研究，上述不足仍待進(jìn)一步完善。