卒中后抑郁患者丘腦代謝物變化特點(diǎn)的磁共振波譜分析

潘才鈺　王永盛　王蘋(píng)莉　薛思源　趙元琛

[摘要] 目的 利用磁共振波譜技術(shù)，分析卒中后抑郁患者丘腦的腦代謝物變化特點(diǎn)，尋找卒中后抑郁特異性的影像標(biāo)志物。 方法 前瞻性收集2015年8月～2018年2月于我院就診的卒中后抑郁患者（n=31）和健康者（n=32），選擇丘腦為感興趣區(qū)，行磁共振波譜檢查，收集數(shù)據(jù)，測(cè)定N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）值，計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr值。并使用SAS 9.4軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共有31例卒中后抑郁患者和32例健康人群進(jìn)入本研究，兩組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁組PSD組左側(cè)丘腦NAA/Cr值（1.11±0.33），右側(cè)（1.30±0.40），顯著低于對(duì)照組，左側(cè)Cho/Cr值（1.51±0.42），顯著高于對(duì)照組，PSD組組內(nèi)對(duì)患者自身雙側(cè)丘腦各指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，左側(cè)NAA/Cr值顯著低于右側(cè)。PSD組雙側(cè)丘腦NAA/Cr值與漢密爾頓抑郁量表評(píng)分呈顯著性負(fù)相關(guān)，左側(cè)-0.382，右側(cè)-0.287，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 相比健康人群，卒中后抑郁患者的丘腦代謝出現(xiàn)了明顯變化，并且與抑郁的程度有關(guān)，對(duì)卒中患者早期進(jìn)行丘腦磁共振波譜檢測(cè)，結(jié)合量表的評(píng)價(jià)，有可能能夠早期發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁的患者，并給進(jìn)一步對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究提供方向。

[關(guān)鍵詞] 卒中后抑郁;丘腦;磁共振波譜;漢密爾頓抑郁量表

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）15-0020-04

Magnetic resonance spectroscopy analysis of metabolic changes of thalamus in patients with post-stroke depression

PAN Caiyu WANG Yongsheng WANG Pingli XUE Siyuan ZHAO Yuanchen

Department of Neurology， Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in Zhejiang Province，Wenzhou? ?325000，China

[Abstract] Objective To analyze the changes of brain metabolites in the thalamus of post-stroke depression patients by magnetic resonance spectroscopy， and to find specific imaging markers of post-stroke depression. Methods The post-stroke depression patients（n=31） and healthy controls（n=32） admitted in our hospital from August 2015 to February 2018 were prospectively collected. The thalamus was selected as the region of interest. The magnetic resonance spectroscopy was performed and the data were collected. N-acetylaspartate（NAA）， Choline and creatine（Cr） values were collected. NAA/Cr and Cho/Cr values were calculated. The data was statistically analyzed using the SAS 9.4 software package. Results A total of 31 post-stroke depression patients and 32 healthy people were enrolled in the study. The left-stage hypothalamic NAA/Cr values in the PSD group were （1.11±0.33）， and the right side was（1.30±0.40）， which was significantly lower than that of the control group. The Cho/Cr value on the left side was（1.51±0.42）， which was significantly higher than that in the control group.The indicators of the bilateral thalamus in the patient of the PSD group were compared， and the left NAA/Cr value was significantly lower than that of the right side. The NAA/Cr values of the bilateral thalamus in the PSD group were significantly negatively correlated with the Hamilton Depression Scale score， with -0.382 on the left side and-0.287 on the right side， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Compared with healthy people， the metabolism of thalamus in patients with post-stroke depression has changed significantly， and it is related to the degree of depression. Early detection of thalamic magnetic resonance spectroscopy in stroke patients， combined with the evaluation of the scale， may be able to detect post-stroke depression patients early and can provide directions for further research on pathogenesis.

[Key words] Post-stroke depression;Thalamus;Magnetic resonance spectroscopy;Hamilton depression scale

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥，給患者本人及家屬帶來(lái)極大的痛苦，成為影響患者功能恢復(fù)和卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。丘腦是情感體驗(yàn)和情感表達(dá)的關(guān)鍵部位[1，2]，結(jié)構(gòu)和（或）功能異?？赡芘cPSD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]，研究丘腦的代謝情況，能夠發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)病機(jī)制，為下一步的研究提供方向。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析研究作為一種非侵入性、無(wú)損傷的功能性成像技術(shù)[4，5]，能夠檢測(cè)細(xì)胞的代謝變化，為PSD的研究提供了一種有益的探索。本研究通過(guò)磁共振波譜分析技術(shù)，分析卒中后抑郁患者丘腦細(xì)胞代謝改變，尋找能夠預(yù)測(cè)卒中后抑郁的影像評(píng)估工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 卒中后抑郁（PSD）組? 選擇2015年8月～2018年2月于我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診、缺血性卒中后出現(xiàn)抑郁癥狀，臨床確診為卒中后抑郁的患者，進(jìn)行抑郁量表評(píng)估后同意行丘腦MRS檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)中國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)2014年發(fā)布的急性缺血性卒中診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)頭顱MRI確診，首次診斷為非丘腦區(qū)域的缺血性腦卒中患者;（2）缺血性卒中后2個(gè)月～2年內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥狀，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's Depression Scale，HAMD）得分≥7分，符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders：DSM-V，DSM-5）抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（3）磁共振證實(shí)丘腦區(qū)無(wú)新鮮梗死/軟化灶;（4）至少7 d內(nèi)未使用影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物;（5）能配合完成量表的評(píng)定，患者及家屬完全理解本項(xiàng)研究，同意丘腦MRS檢查，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙不能配合完成量表及磁共振檢查者;（2）發(fā)病前有明確的抑郁癥或其他精神疾病者;（3）1周內(nèi)使用過(guò)對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或代謝有影響的藥物;（4）存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重的疾病，長(zhǎng)期酗酒或藥物依賴者。

1.1.2 對(duì)照組? 選擇2015年8月～2018年2月于我院門(mén)診體檢中心體檢的健康人群，同意進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表評(píng)價(jià)及丘腦MRS檢查。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合DSM-5任一精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床訪談不存在主要精神類疾病的軸心癥狀;HAMD評(píng)分<7分;（2）頭顱磁共振檢查（Magnetic Resonance Imaging，MRI）未見(jiàn)丘腦、額葉、海馬等部位有軟化灶;（3）無(wú)顱腦外傷史，無(wú)嚴(yán)重軀體疾病及內(nèi)分泌疾病;（4）無(wú)長(zhǎng)期酗酒及藥物依賴史;（5）家屬及本人自愿參加本研究，能配合完成量表評(píng)價(jià)及磁共振檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：同PSD組。

共收集PSD患者31例，男15例，年齡40～70歲，平均（56.6±8.8）歲，病程為2～24個(gè)月，平均（11.2±3.9）個(gè)月：HAMD量表總分為（19.7±5.7）分。對(duì)照組入組健康人群32例，男16例，平均年齡（54.9±12.8）歲，HAMD量表總分為（3.5±1.8）分。兩組在性別、年齡上比較無(wú)差異。見(jiàn)表1。

1.2研究方法

采用臨床觀察性研究方式，選擇診斷為卒中后抑郁的患者及健康人群，收集受試者的一般情況，如性別、年齡等;進(jìn)行17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評(píng)價(jià)，評(píng)估受試者精神狀態(tài);并行頭顱MRI+丘腦MRS檢查。

MRS檢查方法：采用飛利浦1.5T超導(dǎo)型磁共振儀器完成。采用空間定位技術(shù)，先在軸位T1加權(quán)成像序列獲取三維大腦影像數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行定位，選取雙側(cè)側(cè)腦室后角前方區(qū)域?yàn)榍鹉X感興趣區(qū)（region of interest，ROI），MRS采用點(diǎn)分辨自旋回波波譜序列行多體素掃描，參數(shù)為重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）1000 ms，回波時(shí)間（Echo Time，TE）144 ms，成像野（field of view，F(xiàn)ov）24 cm×24 cm，激勵(lì)次數(shù)（number of excitations，NEX）1，頻率（Freq）16。體素內(nèi)勻場(chǎng)、發(fā)射/接收增益調(diào)節(jié)、水抑制和無(wú)水抑制掃描均由自動(dòng)掃描程序完成，使半高線寬<10 Hz，水抑制程度為98%。MRS數(shù)據(jù)使用磁共振掃描儀自帶軟件完成基線校準(zhǔn)、信號(hào)平均、代謝物識(shí)別及各代謝物波峰曲線下的面積的計(jì)算，代謝物的共振峰位置為：N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）：2.02 ppm、肌酸（creatine，Cr）：3.03 ppm、膽堿（choline，Cho）：3.23 ppm，并得到以Cr為參照的兩種代謝物的比值：NAA/Cr和Cho/Cr。MRS由放射科專業(yè)醫(yī)生單獨(dú)完成。比較NAA/Cr和Cho/Cr在PSD組和對(duì)照組之間是否存在差異，并分析NAA/Cr、Cho/Cr與抑郁評(píng)分的關(guān)系。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

漢密爾頓抑郁量表于1960年由Hamilton編制，是臨床、科研、抑郁嚴(yán)重程度和抗抑郁療效評(píng)估中最常用的他評(píng)量表，有3個(gè)版本，即17項(xiàng)、24項(xiàng)、24項(xiàng)，采用0～4分5級(jí)評(píng)分，具有良好的應(yīng)用信度。1992年全國(guó)診評(píng)協(xié)作組研究表明HAMD中文版亦具有較好的信度和效度[8]，能夠較好地反映抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，包括認(rèn)知障礙、阻滯、絕望感、焦慮/軀體化、睡眠障礙、體重和日夜變化7類因子，主要用于評(píng)價(jià)成人抑郁癥患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度及臨床試驗(yàn)治療前后的療效，評(píng)定方法為訪談式及觀察法。本研究選用17項(xiàng)量表，HAMD得分≥7分為抑郁癥診斷的必要條件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）或M（P25，P75）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。MRS各研究指標(biāo)與HAMD評(píng)分的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組丘腦NAA/Cr和Cho/Cr的比較

PSD組與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，PSD組左側(cè)丘腦NAA/Cr平均值（1.11±0.32），右側(cè)（1.30±0.40），顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSD組左側(cè)Cho/Cr值1.51，高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSD組組內(nèi)對(duì)患者自身雙側(cè)丘腦各指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，左側(cè)NAA/Cr值低于右側(cè)，差異有顯著性（t=2.040，P=0.045）。見(jiàn)表2。

2.2 PSD組不同性別丘腦研究指標(biāo)比較

PSD組各指標(biāo)按照性別不同進(jìn)行再分析，發(fā)現(xiàn)不同性別間的NAA/Cr和Cho/Cr值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.3 PSD組各研究指標(biāo)與HAMD評(píng)分的關(guān)系

將PSD組的HAMD評(píng)分與各研究指標(biāo)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)丘腦的NAA/Cr值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.382、-0.287，P<0.05）;而雙側(cè)丘腦Cho/Cr值與HAMD評(píng)分未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)表4。

3 討論

卒中后抑郁是卒中后2年之內(nèi)發(fā)生的，與腦卒中事件密切相關(guān)的情感障礙性疾病，主要表現(xiàn)為抑郁心境和情感低落[9]。腦卒中后抑郁的發(fā)病率往往被低估，臨床上發(fā)現(xiàn)約有1/3的腦卒中患者發(fā)生明顯的抑郁表現(xiàn)[9-11]。由于PSD多發(fā)生在腦卒中后2～6個(gè)月，是腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)的黃金時(shí)間，發(fā)生PSD后，患者興趣低落，對(duì)卒中恢復(fù)的信心不足，對(duì)康復(fù)等治療的參與性不高，耽誤了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)進(jìn)程，給患者家庭及社會(huì)增加了極大的負(fù)擔(dān)。對(duì)卒中后抑郁進(jìn)行研究具有極大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

丘腦是參與情感體驗(yàn)和情感表達(dá)的關(guān)鍵部位，卒中后抑郁的患者很多臨床癥狀與丘腦受損者相似，均可出現(xiàn)情緒的改變及自我評(píng)價(jià)的改變，導(dǎo)致自理能力下降等，延緩卒中的恢復(fù)進(jìn)程。推測(cè)丘腦的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常可能與PSD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。之前的研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者的皮質(zhì)-丘腦的網(wǎng)絡(luò)回路的異常[1]，Lu Y等[12]對(duì)30例首發(fā)未治療的重度抑郁癥患者和26名健康對(duì)照受試者進(jìn)行纖維束成像研究，發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者的雙側(cè)殼核和左丘腦體積顯著減少（P<0.05），左側(cè)丘腦背側(cè)局部萎縮與抑郁的嚴(yán)重程度之間存在負(fù)相關(guān)。Omura T等[13]的研究對(duì)175例卒中的患者做問(wèn)卷調(diào)查。其中診斷為卒中后抑郁的患者有41例，比較抑郁和非抑郁的患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，PSD患者中，丘腦病變比率明顯增高（左側(cè)丘腦5/41 vs 4/134，P=0.03;右側(cè)丘腦5/41 vs 4/134，P=0.03）。Kuchcinski G等[14]研究顯示丘腦鐵沉積與卒中后抑郁相關(guān)，OR：2.77，卒中后抑郁伴隨有丘腦背內(nèi)側(cè)核繼發(fā)性改變。有些研究[15，16]發(fā)現(xiàn)PSD大鼠丘腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子陽(yáng)性細(xì)胞及高親和力受體TrkB mRNA和蛋白表達(dá)均降低。PSD模型組TrkB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)較對(duì)照組[（9.00±2.12）個(gè) vs（41.22±11.91）個(gè)]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Huang Y等[17]對(duì)帕羅西汀的研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)帕羅西汀可能通過(guò)重塑丘腦神經(jīng)元細(xì)胞膜作用于丘腦神經(jīng)元，來(lái)達(dá)到抗抑郁的效果。

由神經(jīng)生理活動(dòng)引起的局部腦血供和代謝的變化可導(dǎo)致1H-MRS信號(hào)的變化，是分析抑郁癥的良好工具[4]。MRS最常分析的指標(biāo)包括NAA、Cho、Cr、Lac值，并計(jì)算其比值[18，19]。因?yàn)镃r是能量代謝的代謝物，在腦中具有相對(duì)恒定的水平，其濃度在各種生理環(huán)境下保持相對(duì)恒定，通常作為基線數(shù)據(jù)來(lái)使用。NAA/Cr，Cho/Cr的比率可以更客觀地反映Cho和NAA的變化。

NAA濃度變化主要反映神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能不同狀態(tài)下變化的情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者雙側(cè)丘腦的NAA/Cr值顯著低于情緒正常人群，與患者的HAMD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，即越嚴(yán)重的卒中后抑郁患者NAA/Cr值越低，提示PSD患者雙側(cè)丘腦存在神經(jīng)元功能異常和（或）結(jié)構(gòu)破壞，損傷的程度可能與抑郁的程度有關(guān)。Huang Y等[17]的研究發(fā)現(xiàn)PSD患者雙側(cè)海馬和丘腦中的NAA/Cr比值低于對(duì)照組。喬杉杉等[20]的研究發(fā)現(xiàn)PSD患者右側(cè)丘腦NAA的值小于非PSD組，均與本研究結(jié)果一致。從而提示卒中后抑郁患者的雙側(cè)丘腦的微環(huán)境發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞能量代謝障礙或者神經(jīng)元功能異常和/或結(jié)構(gòu)損害等。

Cho是細(xì)胞膜的組分，反映了細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能和細(xì)胞增殖的水平，代表膠質(zhì)細(xì)胞的代謝和功能狀態(tài)。Cho濃度增高可能與神經(jīng)細(xì)胞退行性病變、腦損傷以及反應(yīng)性膠質(zhì)增生有關(guān)[21]。本項(xiàng)研究結(jié)果表明，研究組所入組病例雙側(cè)丘腦的Cho/Cr值與對(duì)照組相比存在顯著差別，與上述研究[17，20]的結(jié)果相似。提示卒中后抑郁患者雙側(cè)丘腦可能存在膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增生，細(xì)胞膜代謝紊亂及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)異常。

本研究選擇磁共振波譜分析為研究手段，對(duì)沒(méi)有丘腦病灶的患者以丘腦為感興趣腦區(qū)，從細(xì)胞代謝角度探討卒中后抑郁的可能機(jī)制。卒中后抑郁患者存在的雙側(cè)丘腦NAA/Cr值的變化，可以作為一種指標(biāo)或者一種客觀定量的檢測(cè)工具，對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)PSD患者的篩查及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有可能在精神科或神經(jīng)內(nèi)科臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證和應(yīng)用，結(jié)合臨床量表評(píng)估，增加PSD的早期檢測(cè)率，達(dá)到早期診斷早期干預(yù)的目的。

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