皮膚再生醫(yī)學(xué)相關(guān)技術(shù)在皮膚科學(xué)的應(yīng)用前景

楊揚(yáng) 梁曉博

[摘要]人表皮干細(xì)胞主要來源于表皮，尤其在皮膚創(chuàng)傷后修復(fù)和再生方面具有十分重要的功能和作用。皮膚再生醫(yī)學(xué)是再生醫(yī)學(xué)的重要組成部分，也是皮膚科學(xué)與再生醫(yī)學(xué)的交叉學(xué)科，是兩者的完美結(jié)合。作為皮膚再生醫(yī)學(xué)的主要特色，表皮干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)、基因治療及3D生物打印等前沿技術(shù)的研究和應(yīng)用在一定程度上彌補(bǔ)和解決了當(dāng)前和未來皮膚科學(xué)治療領(lǐng)域，尤其在重癥皮膚疾病和嚴(yán)重皮膚創(chuàng)傷等治療方面的局限與不足，它們也是皮膚科治療領(lǐng)域發(fā)展最有潛力的治療技術(shù)。雖然皮膚再生醫(yī)學(xué)仍會(huì)面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，但其未來發(fā)展前景廣闊。

[關(guān)鍵詞]皮膚再生醫(yī)學(xué);表皮干細(xì)胞;基因治療;3D生物打印

[中圖分類號(hào)]R751 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）07-0170-03

Application Prospect of Correlation Technique of Skin Regenerative Medicine in Dermatology

YANG Yang，LIANG Xiao-bo

（Department of Dermatology，the No.8th Medical Center of the PLAGH， Beijing 100091， China）

Abstract： Human epidermal stem cells mainly are derived from epidermis and play an important role in its function and effect on the skin repair and regeneration after skin wound. The skin regenerative medicine， an important component of regenerative medicine， is a cross discipline of dermatology and regenerative medicine.As the major special feature of skin regenerative medicine， researching and applying the advanced technology of epidermal stem cells， gene therapy and 3-dimensional bioprinting can solve and make up for insufficiency of therapeutics on dermatology currently and in the future， especially in severe cases and skin wound. They are the best potential therapic technology on dermatology. Although there are also a lot of problems and challenges， the skin regenerative medicine has a great prospect for its development.

Key words：skin regenerative medicine; epidermal stem cell; gene therapy; 3D bioprinting

皮膚是人體最大的器官，其結(jié)構(gòu)與功能具有高度復(fù)雜性，在保護(hù)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和阻止外界有害物質(zhì)入侵方面發(fā)揮著極其重要的作用[1]。其中，表皮中存在大量的表皮干細(xì)胞，其功能強(qiáng)大，在維護(hù)皮膚正常生理功能，特別是在皮膚創(chuàng)傷和修復(fù)方面具有重要作用和意義。皮膚再生醫(yī)學(xué)作為再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支，尤其是表皮干細(xì)胞（ESCs）相關(guān)技術(shù)、基因治療及3D生物打印等前沿技術(shù)在當(dāng)前和未來皮膚科治療領(lǐng)域上已經(jīng)越來越受廣泛關(guān)注和重視，在相關(guān)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用上具有巨大的發(fā)展空間和潛力。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究成果及筆者自身專業(yè)方向就上述治療技術(shù)在皮膚科學(xué)的應(yīng)用前景綜述如下。

1 ?表皮干細(xì)胞及其相關(guān)功能

ESCs主要位于人體表皮基底層和毛囊部，是一類具有多潛能分化的細(xì)胞，也是皮膚再生醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域中具有關(guān)鍵作用的功能性干細(xì)胞。其表觀遺傳學(xué)狀態(tài)通常不固定，可在一定生理或病理?xiàng)l件下分化和增殖為角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞類型。在正常表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)下，位于表皮不同部位的ESCs維持著適應(yīng)不同部位需要的分化譜系，維護(hù)正常的表皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Yamada等[2]發(fā)現(xiàn)，濾泡間表皮干細(xì)胞（IFE-SCs）自身高度表達(dá)構(gòu)成表皮基底膜的層黏連蛋白-332（laminin-332），后者缺失可影響體外培養(yǎng)的三維表皮正常結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。在病理或皮膚創(chuàng)傷情況下，ESCs可被活化并發(fā)生自我增殖和分化，從而發(fā)揮皮膚修復(fù)和再生的功能。Oda等[3]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮膚損傷時(shí)，ESCs最先被激活并增殖，隨后其子代遷移并分化促進(jìn)受損的表皮再生。在嚴(yán)重皮膚創(chuàng)傷時(shí)，表皮干細(xì)胞可進(jìn)行功能性互換，以促進(jìn)創(chuàng)傷局部皮膚再生。該作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體（VDR）基因敲除小鼠在長(zhǎng)期給予低鈣飲食后，其皮膚中ESCs自我更新和遷移功能明顯受損，ESCs及子代的與鈣黏附蛋白E（E-cadherin）相關(guān)的表皮分化功能明顯受損，且與β-連環(huán)蛋白信號(hào)相關(guān)的皮膚創(chuàng)傷后細(xì)胞活化過程明顯變緩。Wang等[4]早期發(fā)現(xiàn)，當(dāng)各種原因?qū)е氯梭w大面積皮膚創(chuàng)傷而缺乏足夠的自體皮片或因異體/異種皮免疫排斥反應(yīng)而需再度植皮時(shí)，可利用ESCs進(jìn)行自體培養(yǎng)，并應(yīng)用于缺損創(chuàng)面達(dá)到修復(fù)和再生，或利用體外培養(yǎng)ESCs制作功能性人工復(fù)合皮膚，后者可進(jìn)一步移植在動(dòng)物模型皮膚創(chuàng)面上。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過ESCs增殖及分化生成再生的表皮組織進(jìn)而覆蓋和修復(fù)皮膚創(chuàng)面，并未發(fā)現(xiàn)明顯排斥反應(yīng);ESCs本身可通過各種復(fù)雜信號(hào)途徑作用于成纖維細(xì)胞，調(diào)控其在瘢痕形成過程中的作用和影響，抑制或減少瘢痕形成。隨后，Chen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷修復(fù)和瘢痕形成過程中，小鼠表皮ESCs中Jag1、Notch1和Hes1的表達(dá)上調(diào);Jag1的表達(dá)與肌成纖維細(xì)胞（MFB）的分化呈正相關(guān)。相反，Jag1基因敲除小鼠表皮其創(chuàng)傷愈合明顯延緩并促進(jìn)瘢痕愈合。而濾泡間表皮干細(xì)胞（IESCs）與維持表皮再生密切相關(guān)，如在不同的皮膚移植術(shù)中，IESCs及其前體可加速移植皮片的愈合過程[6]。ESCs還具有一定分化與遷移能力。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)，燒傷創(chuàng)面內(nèi)ESCs中CD271表達(dá)增高，而過表達(dá)CD271不但可增強(qiáng)ESCs的分化、增殖和遷移能力，還可抵抗其自身凋亡，進(jìn)而進(jìn)一步提高燒傷治愈率，因此可作為臨床皮膚燒傷的一種新的治療選擇。Lataillade等[8]認(rèn)為，使用培養(yǎng)的自體移植物（CEA）有助于嚴(yán)重大面積燒傷患者的治療和修復(fù)。其中，CEA中ECSs可大量活化并進(jìn)一步分化為角質(zhì)形成細(xì)胞（MC）使皮膚再生，進(jìn)一步填充和修復(fù)受損的皮膚組織，促進(jìn)皮膚創(chuàng)面修復(fù)。此外，ESCs還具有其他重要的生理功能。Cheng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，位于小鼠皮膚毛囊隆突部的機(jī)械感覺披針形復(fù)合體（LCs）與神經(jīng)發(fā)生和局部感覺密切相關(guān)。在毛發(fā)生長(zhǎng)周期的各個(gè)階段，ESCs可表達(dá)和產(chǎn)生一系列特殊的細(xì)胞外基質(zhì)并緊密包蓋LCs，同時(shí)通過產(chǎn)生一種特殊的微生態(tài)，形成一種穩(wěn)定的毛囊-披針形復(fù)合體接口，進(jìn)一步調(diào)控毛囊與皮膚神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用。

2 ?皮膚科治療領(lǐng)域的局限性

目前，皮膚科學(xué)主要著眼于通過合適的醫(yī)療技術(shù)或手段來診治各種常見、疑難性皮膚疾病以及發(fā)現(xiàn)和探討少見、未知的皮膚疾病。隨著循證醫(yī)學(xué)、個(gè)體化治療模式向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，現(xiàn)階段皮膚科學(xué)在治療領(lǐng)域上已與激光美容醫(yī)學(xué)、皮膚整形外科學(xué)完美融合，形成自己獨(dú)特的發(fā)展模式。然而，針對(duì)各種累及大面積且難以修復(fù)的皮膚疾病，如某些嚴(yán)重皮膚創(chuàng)傷及各種原因?qū)е缕つw原發(fā)或繼發(fā)性缺損及部分重癥皮膚疾病等的治療，僅單純依靠某些特效藥物、物理治療包括光療、美容激光以及皮膚整形外科等常規(guī)治療技術(shù)仍達(dá)不到最佳治療效果，其預(yù)后也并不理想，且這些治療方法有可能會(huì)給患者及其家庭造成較大負(fù)擔(dān)與痛苦，因此，在一定程度上仍是當(dāng)前和未來皮膚治療領(lǐng)域亟待解決的重大難題。筆者認(rèn)為，鑒于上述可能的情況，皮膚科學(xué)的未來發(fā)展極有可能會(huì)與再生醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合，從而促進(jìn)了皮膚再生醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展，進(jìn)一步彌補(bǔ)和解決當(dāng)前和未來皮膚科學(xué)在某些治療與修復(fù)領(lǐng)域的局限與不足。

3 ?皮膚再生醫(yī)學(xué)的概況和應(yīng)用前景

3.1 皮膚再生醫(yī)學(xué)的概況：再生醫(yī)學(xué)（Regenerative medicine）主要是通過研究和應(yīng)用各種有效而精準(zhǔn)的基礎(chǔ)和臨床治療技術(shù)包括干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)用以替代或再生人體內(nèi)部各種細(xì)胞、組織或器官以修復(fù)或維持其正常生理功能的一門重要的前沿學(xué)科[10]。皮膚再生醫(yī)學(xué)（Skin regenerative medicine）是當(dāng)前再生醫(yī)學(xué)與皮膚科學(xué)的完美結(jié)合，它作為皮膚科學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的交叉學(xué)科，屬于再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支，主要研究和應(yīng)用人體皮膚來源的干細(xì)胞尤其是ESCs，通過各種前沿的基礎(chǔ)與臨床治療技術(shù)特別是基因治療技術(shù)，在體外進(jìn)行所需皮膚組織和細(xì)胞的培養(yǎng)、活化及擴(kuò)增，利用干細(xì)胞的增殖、分化等功能修復(fù)、替代和促使患病或缺損的皮膚組織再生，進(jìn)而重建、改善和維持皮膚中各組織的正常結(jié)構(gòu)和生理功能[11]。通過不斷發(fā)展和自我完善，相對(duì)于皮膚科其他現(xiàn)有治療和相關(guān)技術(shù)而言，皮膚再生醫(yī)學(xué)在未來皮膚科相關(guān)治療領(lǐng)域中的應(yīng)用將日趨成熟，也會(huì)對(duì)皮膚科學(xué)相關(guān)治療領(lǐng)域的發(fā)展具有重大應(yīng)用價(jià)值和指導(dǎo)意義。

3.2 應(yīng)用前景：總的來說，皮膚再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用前景廣闊，尤其是利用分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)等研究和構(gòu)建自體ESCs來源的人工皮膚并應(yīng)用于皮膚科臨床上各種現(xiàn)有治療技術(shù)無法解決問題和困難，包括巨大的良、惡性腫瘤切除術(shù)后、嚴(yán)重大面積燒燙傷及長(zhǎng)期慢性炎癥或感染等導(dǎo)致皮膚大面積缺損的再生，各類難治性皮膚潰瘍和瘢痕的修復(fù)等以及研究和探索皮膚科臨床上某些罕見、疑難性皮膚疾病的進(jìn)一步治療。

目前，皮膚再生醫(yī)學(xué)已逐漸向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，特別是從基因及分子水平進(jìn)一步研究和探索皮膚組織再生的治療策略?！盎蛑委煛庇纱嗽杏?，即通過具有恰當(dāng)功能或改變遺傳特性的基因插入到人體的靶細(xì)胞包括表皮干細(xì)胞中，以達(dá)到校正或者改善細(xì)胞中缺陷或突變基因進(jìn)而修復(fù)和維持正常組織結(jié)構(gòu)和功能的目的，并促使生物學(xué)水平上相關(guān)蛋白質(zhì)的合成[12]?！盎蛑委煛痹诋?dāng)前和未來皮膚再生醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域都具有相當(dāng)重要的地位和作用。例如：遺傳性大皰性表皮松解癥（DEB）屬于大皰性表皮松解癥（EB）的一種類型，臨床上以外傷后皮膚及皮膚黏膜出現(xiàn)水皰或大皰為主要特征，預(yù)后較差。本病的發(fā)生主要與表皮內(nèi)相關(guān)編碼基因如角蛋白5或14（K5/14）、BP180、COL7A1等的結(jié)構(gòu)和功能突變密切相關(guān)[13]。近期，Vanden Oever和Peking等[14-15]均提到，通過基因替代和剪輯技術(shù)以及來源于患者自身的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞等聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上治療重癥的遺傳性大皰性表皮松解癥或其他嚴(yán)重的遺傳性皮膚疾病，現(xiàn)正在進(jìn)一步臨床研究中。壞疽性膿皮?。≒G）是另一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的皮膚疾病，主要累及皮膚，形成復(fù)發(fā)性、疼痛性、壞死性的潛行性潰瘍，反復(fù)發(fā)作、長(zhǎng)期不愈。目前認(rèn)為本病可能是一種免疫相關(guān)疾病，通常與其他系統(tǒng)性疾病合并發(fā)生[13]。基于PG最新治療理念，Teagle等[16]認(rèn)為基因治療雖然不作為PG的單一治療方法，但可聯(lián)合相關(guān)藥物進(jìn)行綜合治療以獲得治療該病的最佳療效。因此，作者研究在體外將β-半乳糖苷酶報(bào)告基因（lacZ）通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)染到HaCaT細(xì)胞（一種角質(zhì)形成細(xì)胞）中，同時(shí)給予相關(guān)治療藥物（如氫化可的松、甲氨蝶呤和英夫利昔單抗）干預(yù)后進(jìn)行l(wèi)acZ報(bào)告基因轉(zhuǎn)染率的測(cè)量。然后發(fā)現(xiàn)，在同等條件（培養(yǎng)基和pH值等）下，轉(zhuǎn)染報(bào)告基因3d后，分別測(cè)得：氫化可的松可提高HaCaT細(xì)胞中l(wèi)acZ基因的轉(zhuǎn)染率，甲氨蝶呤可降低其轉(zhuǎn)染率，英夫利昔單抗對(duì)其轉(zhuǎn)染率的影響無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過相互比較認(rèn)為，應(yīng)用基因治療聯(lián)合某種或多種相關(guān)藥物干預(yù)的方法可能作為未來治療PG的最佳治療途徑而供選擇。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TGF-β3轉(zhuǎn)基因的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療可顯著改善皮膚創(chuàng)面愈合及降低創(chuàng)面瘢痕組織形成，提示該療法對(duì)軟組織損傷后瘢痕組織形成可能具有一定潛在治療作用[17]。在皮膚再生過程中，光合生物材料可通過生產(chǎn)可嵌合的動(dòng)植物組織進(jìn)而產(chǎn)生和提供氧進(jìn)入血液循環(huán)，從而解決了再生醫(yī)學(xué)中因缺氧導(dǎo)致人造組織使用的局限性問題。該材料不但具有安全性和有效性，也可載有通過基因修飾的工程微藻類，后者可作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等具有血管生成的重組蛋白質(zhì)的載體，作為組織再生的基因治療技術(shù)發(fā)揮重要作用[18]。Mo等[19]研究在體外利用靜電紡絲技術(shù)（electrospinning）將相關(guān)藥物與質(zhì)粒DNA雙重遞藥系統(tǒng)“焊接”在一起，通過一系列復(fù)雜裝配過程后，形成生物相容性極好的納米纖維復(fù)合物（PLGA/CNC/Cur/pDNA-ANG），再移植入受感染的皮膚Ⅲ度燒傷創(chuàng)面并獲得成功，認(rèn)為該方法既可抑制局部感染，又可促進(jìn)受損皮膚的再生和修復(fù)。

與此同時(shí)，Varkey等[20]提到了針對(duì)皮膚再生和修復(fù)的另一種前沿技術(shù)，即3D生物打印技術(shù)（3-dimensional bioprinting）。該技術(shù)通過計(jì)算機(jī)輔助（CAD）技術(shù)，將活細(xì)胞包括ESCs等沉積在水凝膠支架上，再根據(jù)實(shí)際情況使所需組織或器官成分模式化進(jìn)而促進(jìn)復(fù)合組織結(jié)構(gòu)形成。3D生物打印技術(shù)實(shí)際上可以在體內(nèi)或體外進(jìn)行，通過對(duì)不同CAD文件的恰當(dāng)更換，讓所需的生物材料在支架上層層疊加，最終完成來自不同需求的個(gè)性化治療。其中，完成精確的生物打印需要五個(gè)關(guān)鍵步驟：①完成所需靶組織的掃描/成像;②利用圖像輸出，通過計(jì)算機(jī)輔助制造（CAD-CAM）軟件做出相應(yīng)模型;③根據(jù)需要打印的組織，選擇生物支架和一種或多種細(xì)胞類型;④應(yīng)用生物打印機(jī)進(jìn)行打印;⑤促使被打印的組織發(fā)育成熟[21]，這種技術(shù)在未來的器官移植和皮膚創(chuàng)傷修復(fù)及再生治療領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。

雖然ESCs相關(guān)技術(shù)、基因治療及3D生物打印等前沿技術(shù)對(duì)皮膚再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有巨大推動(dòng)作用，但我們也要從客觀上考慮到，上述治療技術(shù)尤其是基因治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn)性和不可預(yù)知性，因此，仍在不斷研究和探索中，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展來看，它的確是皮膚再生醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域中最具潛力的前沿技術(shù)。

4 ?結(jié)論與展望

ESCs相關(guān)技術(shù)、基因治療及3D生物打印等前沿技術(shù)在皮膚再生醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，它們同時(shí)在未來皮膚科學(xué)尤其是治療領(lǐng)域具有舉足輕重的地位。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)一步發(fā)展，皮膚再生醫(yī)學(xué)仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，其主要受不同人種、環(huán)境變化及全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展等各種因素的影響和制約;另一方面，基因治療等技術(shù)目前仍主要限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并未完全應(yīng)用于人體研究[22];再者，再生醫(yī)學(xué)的治療目前也僅限于少數(shù)志愿者人群，還未擴(kuò)大到所有病患。最重要的是，上述治療技術(shù)必須要以倫理學(xué)為前提，在充分尊重人權(quán)的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)研究和治療。

筆者認(rèn)為，從宏觀醫(yī)學(xué)角度上看，人體本身就是有機(jī)統(tǒng)一的整體，從分子到細(xì)胞、組織和器官，再到整個(gè)人體，其實(shí)就是一個(gè)由微觀到宏觀、從局部到整體的客觀發(fā)展過程。以上述治療技術(shù)為主要特色的皮膚再生醫(yī)學(xué)實(shí)際上就是從人體的某一局部或者某一方面入手，通過合理和精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)研究得出客觀數(shù)據(jù)，進(jìn)一步推測(cè)和研究整體發(fā)展情況，再進(jìn)一步深入到本質(zhì)中解決客觀存在的問題。從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展角度上看，皮膚再生醫(yī)學(xué)不是一門獨(dú)立的學(xué)科，需要各領(lǐng)域多學(xué)科的共同參與和輔助，因此，它必將成為引領(lǐng)未來皮膚科學(xué)治療領(lǐng)域發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)，在未來皮膚科學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床治療方面發(fā)揮舉足輕重的作用。

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[收稿日期]2019-01-08

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