輸卵管重復異位妊娠的危險因素及臨床特點巢式病例對照研究

李麗芳， 孫建華， 可蓓， 郅紅艷， 鄧高丕

（1.澳門科技大學中醫(yī)藥學院，澳門特別行政區(qū) 999078；2.寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院婦產科，寧夏銀川 750021；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產科，廣東廣州 510405）

重復異位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是指首次異位妊娠經手術切除或保守性治療（手術或藥物治療）后，再次發(fā)生的異位妊娠[1]，其中最為常見的是輸卵管重復異位妊娠。隨著異位妊娠發(fā)病率的增加，REP作為異位妊娠一種遠期并發(fā)癥也相應增加，嚴重威脅廣大育齡期女性的生殖健康。如果能夠在治療初次輸卵管妊娠時早期識別發(fā)生REP的危險因素，采取針對性的治療方法保護患者再生育能力，以避免REP的發(fā)生，是很有臨床價值的。巢式病例對照研究（nested case-control study）[2]是將病例對照研究和隊列研究進行組合后形成的一種新的研究方法，即在對一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎上，再應用病例對照研究的設計思路進行研究分析。本研究以有生育要求的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，追蹤患者生育結局，以發(fā)生REP的患者為試驗組，匹配未發(fā)生REP的首次輸卵管妊娠（SEP）病例為對照組，比較2組病例的臨床特點，并進行多因素回歸分析，以探討發(fā)生REP的危險因素，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2015年1月至2017年12月收治于廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產科經超聲或手術病理確診的894例輸卵管妊娠患者為研究對象，其中初次異位妊娠患者651例（占72.8%），隨訪其治療后24～36個月內生育結局。隨訪成功482例，剔除已生育或暫無生育要求而避孕及隨訪期間行輔助生殖技術助孕的129例患者后共計353例，其中發(fā)生REP的患者63例。所有病例在我院按照“輸卵管妊娠病情影響因子評分”及“輸卵管妊娠中西醫(yī)結合治療方案”[3]給予相應的中西醫(yī)藥物或手術治療。以發(fā)生REP的63例患者為試驗組（REP組），并按年齡、治療方式以1∶4比例匹配252例未發(fā)生REP的首次輸卵管妊娠病例為對照組（SEP組）。2組患者的首次異位妊娠年齡、婚姻狀態(tài)、就業(yè)狀態(tài)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究通過廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審查（審查號ZYYECK2018-039），所有研究對象均知情同意后接受調查。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①有生育要求的經超聲或手術病理確診的初次輸卵管妊娠患者；②按照治療方案結合患者要求給予中西醫(yī)藥物保守治療，經腹腔鏡行輸卵管大部分切除術或保留輸卵管手術（術式包括：輸卵管線形切開、輸卵管傘端妊娠擠出術）；③隨訪期間至少1年未采取避孕措施，并排除男方不孕因素。排除標準：①無生育要求、隨訪失敗、病例資料不完整者；②治療期間發(fā)生嚴重不良反應的患者；③合并肝、腎功能嚴重損害或血液系統(tǒng)疾病的患者；④隨訪期間行輔助生殖技術助孕的患者。

1.3 研究方法 采用回顧性巢式病例對照臨床研究方法，收集病例一般信息（年齡、就業(yè)狀態(tài)）；婦科及生育相關病史（流產頻次、產次、不孕癥病史、盆腔炎性疾病史、盆腔手術史、輸卵管相關病史、避孕方式和剖宮產史）；末次異位妊娠病情（停經時間、腹痛情況、病情影響因子評分和輔助檢查）；治療方式（中西醫(yī)藥物保守治療、輸卵管切除術、保留輸卵管手術）；電話隨訪內容（生育結局：宮內妊娠、REP、繼發(fā)不孕；妊娠方式：排除輔助生殖受孕）等共18項研究變量。以有生育要求的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，追蹤患者24～36個月內的生殖結局，比較REP組和SEP組患者首次異位妊娠的臨床特點，并進行多因素回歸分析，以找出發(fā)生REP的危險因素。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，年齡、β人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）最高值、孕酮值、超聲腹腔內出血及盆腔包塊最大經線等根據(jù)診療方案[2]轉化為等級計數(shù)資料，也采用例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗和多因素二元Logistic回歸分析的方法以找出發(fā)生REP的危險因素。計量資料用均數(shù)±標準差(-x±s)表示，采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果 對所調查的18個因素作單因素二元Logistic回歸分析，在P＜0.1水平上初篩出β-HCG值、附加手術、不孕癥史、闌尾炎史、輸卵管病史、避孕史和盆腔炎性疾病史等7個與REP有關聯(lián)的危險因素（見表1），其中β-HCG值、附加手術、輸卵管病史在SEP組與REP組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余變量組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 多因素分析結果 根據(jù)單因素分析結果，把有統(tǒng)計學意義的因素作多因素二元Logistic回歸分析，最終進入Logistic回歸模型的因素為不孕癥病史、輸卵管病史、β-HCG值，其中影響REP發(fā)病

的主要危險因素為輸卵管病史和較高的β-HCG值，而不孕癥病史為保護性因素。結果見表2。

表1 REP發(fā)病的相關單因素分析Table 1 Monofactor analysis of REP-associated risk factors n（p/%）

表2 REP發(fā)病的相關多因素分析Table 2 Multivariate analysis of REP-associated risk factors

2.3 臨床特點 REP組與SEP組患者的年齡、病情因子評分、治療方式、log2β-HCG值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而有、無附加手術比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表3。

表3 REP組與SEP組臨床特點比較Table 3 Comparison of the clinical characteristics in the two groups (-x±s)

3 討論

早期診斷未破損期輸卵管妊娠已普及，采用中醫(yī)或中西醫(yī)結合的方法治療異位妊娠取得了巨大進步[4]，在保護患者生育力方面具有明顯的獨特優(yōu)勢。姚寒梅[5]研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結合藥物治療規(guī)范的治療適應癥范圍較西醫(yī)的藥物治療適應癥范圍廣，可以減少60%以上的手術概率，為患者提供了更多再生育的機會。袁爍等[6]運用血清藥理學方法研究發(fā)現(xiàn)，加味宮外孕Ⅰ號方藥液可誘導滋養(yǎng)細胞凋亡，改變細胞周期進程，從而發(fā)揮殺胚效應。目前，國內外關于REP的文獻較少且各家報道結果不一，其原因在于不同研究的病例篩選標準、病情及治療方式不同，患者基線情況、輸卵管及盆腔病變存在差異等諸多因素混雜。戴毓欣等[7]對同期收治的REP和SEP患者進行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)REP的發(fā)生率為12.3%。近年國外文獻[8，9]報道了兩個大型多中心前瞻性隨機對照研究，REP的發(fā)生率為5%～12.5%，時間間隔為3個月～11年不等，平均為2年。本研究選取廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產科收治的初次輸卵管妊娠患者為研究對象，可提高研究對象均衡性并控制部分混雜因素，隨診2年，輸卵管重復異位妊娠累積發(fā)生率為9.67%，時間間隔為4個月～35個月，與文獻報道結果基本相符。

既往REP的相關因素研究[10-13]發(fā)現(xiàn)，相關危險因素有吸煙、盆腔炎性疾病史、流產史、分娩史、不孕史、盆腔手術史、避孕方式等。本研究最終的多因素分析結果顯示，影響REP發(fā)病的主要危險因素為輸卵管病史、較高的β-HCG值，而不孕癥病史為保護性因素。既往有不孕史的患者本身生殖健康存在問題，一次輸卵管妊娠后大大降低再次妊娠的幾率，同時也降低REP風險。β-HCG是滋養(yǎng)細胞分泌的一種糖蛋白，作為胚胎活性判斷指標，與滋養(yǎng)細胞對輸卵管組織的侵蝕力密切相關。在臨床中β-HCG高值也意味著高的異位妊娠破裂率、輸卵管切除率和藥物保守治療失敗可能，遠期也必將有較高的REP發(fā)生率。輸卵管妊娠病史進一步加重輸卵管原有的超微結構損害及功能障礙，而輸卵管炎癥多累及雙側，保留輸卵管手術及另一側輸卵管的病變都有發(fā)生REP的潛在風險。有研究[14]通過電鏡掃描觀察初次輸卵管妊娠經保守手術后不孕患者的患側輸卵管超微結構，發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠可造成永久性損傷。但王海英等[10]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，保守性手術并不會增加REP的發(fā)生，因為REP的發(fā)生主要受盆腔整體環(huán)境影響，并不傾向于發(fā)生在原輸卵管妊娠側。魯澤春等[15]則發(fā)現(xiàn)保留或切除輸卵管對于術后患者宮內妊娠率無明顯影響。盆腔黏連、輸卵管形態(tài)異?？蓪е滦g后再次不良妊娠，而宮腔鏡檢查通暢有助于術后宮內妊娠。從上述分析可見，REP的防治在初次異位妊娠后較為困難，需著眼于首次異位妊娠的預防，要積極防治引發(fā)輸卵管炎及盆腔黏連的相關疾病，采取避孕措施以減少人工流產，同時，手術治療應首選腹腔鏡，只有這樣，才能有效減少REP的發(fā)生。

本研究結果顯示，REP組與SEP組在臨床表現(xiàn)上基本相同，2組在年齡、治療方式、log2β-HCG值上無明顯差異；而有、無施行附加手術REP組與SEP組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。臨床中，在輸卵管妊娠手術過程中經常遇到合并不同程度的盆腔黏連、盆腔子宮內膜異位癥病灶、雙側或單側輸卵管周圍黏連或傘端閉鎖等情況，醫(yī)師會同時施行相應的附加手術，如盆腔黏連松解術、輸卵管傘端造口術及整形修復術等。此類患者盆腔內環(huán)境及輸卵管功能狀態(tài)較差，術后可能再次發(fā)生黏連，導致輸卵管黏連和通暢度受損，引起輸卵管妊娠的再次發(fā)生。故而手術中應采取預防措施，如注意細致操作、吸凈積血、徹底分離黏連，推薦盆腔內應用防黏連劑，術后給予有效的抗生素治療等。

目前，關于REP缺少大規(guī)模前瞻性研究，且已有的回顧性報道多僅包括手術治療患者[10，15，16]。隨著對異位妊娠的警惕性提高，生育需求增加及異位妊娠的早診早治，使得臨床中會更傾向于包括中西醫(yī)藥物治療的保守性治療[17]。本研究屬回顧性分析，受回憶偏移和選擇偏移的局限。此外，病例隨診2年，不除外2年以后REP發(fā)生的可能。今后的相關研究可進一步設計前瞻性臨床干預試驗，以幫助探索此類特殊患者最適宜的防治方法。

綜上所述，預防REP的措施應從以下幾方面入手：（1）要從預防首次異位妊娠開始，針對其危險因素進行早防早治。（2）有輸卵管妊娠病史且有生育要求的患者，應積極行輸卵管造影或通液術，檢查輸卵管通暢度，預防再次黏連及REP的發(fā)生。（3）首次異位妊娠患者行手術治療應盡可能采用腹腔鏡手術，采取相應措施消除或減輕影響輸卵管功能的盆腔黏連。