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    亨廷頓舞蹈病一家系兩例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2019-07-12 06:17:06趙紅劉贊華李淑敏藺建文趙紅玲王蘇平
    中國全科醫(yī)學(xué) 2019年20期
    關(guān)鍵詞:證者拷貝數(shù)神經(jīng)

    趙紅,劉贊華,李淑敏,藺建文,趙紅玲,王蘇平

    亨廷頓舞蹈癥(Huntington disease,HD)是一種以神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變?yōu)橹饕卣鞯某H旧w顯性遺傳病,是由4號染色體IT15基因中CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致,主要引起紋狀體神經(jīng)元退行萎縮,疾病癥狀緩慢進(jìn)行性加重,典型癥狀包括舞蹈樣不自主動作(晚期則運(yùn)動能力逐漸喪失),精神障礙和進(jìn)行性認(rèn)知障礙。HD多發(fā)生于中年人,發(fā)病年齡40~50歲,但也偶見于兒童和青少年,稱為青少年型亨廷頓癥。世界范圍內(nèi)的HD發(fā)病率約為萬分之一,各種人群均可患病,生存期為10~20年[1]。該病臨床少見,易漏診和誤診。本文對1例臨床疑似HD的家系進(jìn)行診斷分析,并結(jié)合文獻(xiàn),闡述HD的最新治療進(jìn)展,以加強(qiáng)對HD的認(rèn)知。

    1 病例簡介

    先證者,女,57歲,主因“面部及四肢不自主抽動3年”于2016-12-02就診于大連市中心醫(yī)院?;颊?年前無誘因出現(xiàn)面部、眼肌、四肢及下頜部肌肉間歇性抽動,幅度小,持續(xù)數(shù)秒,反復(fù)發(fā)作,不影響日常生活,患者未察覺被家人發(fā)現(xiàn)后,于2013-09-02就診于本院門診,行顱腦CT檢查未見確切異常,未予治療。后患者上述癥狀逐漸加重,不自主抽動發(fā)作頻繁,1 min數(shù)次,近半年患者自覺記憶力減退,遠(yuǎn)期記憶好,近期記憶差,但不影響正常生活,于2016-12-02就診于本院門診,行腦電圖檢查示廣泛輕度異常,為進(jìn)一步治療收入神經(jīng)內(nèi)一科。查體:神清語利,計算力與近記憶力減退,理解力和判斷力正常;眼動充分,未見眼震,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑2.5 mm,對光反射靈敏,雙側(cè)鼻唇溝對稱,伸舌居中;四肢肌力正常,四肢肌張力對稱減低,四肢針刺覺對稱存在,面部及四肢間斷細(xì)小抽動,雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn),深感覺對稱正常,雙側(cè)Babinski征陰性。輔助檢查:肝功能檢查、腎功能檢查、血糖、血脂檢查、離子、心肌酶、血尿常規(guī)均正常;甲狀腺功能檢查正常;腫瘤標(biāo)志物和自身免疫檢查(抗dsDNA、抗Sm抗體、抗ANA抗體)均正常。心電圖示竇性心律,心電軸左偏,T波改變。顱腦磁共振成像(MRI)示腦內(nèi)有小缺血性脫髓鞘改變,雙側(cè)基底核及皮質(zhì)萎縮(見圖1);雙側(cè)顳葉海馬MRI示皮質(zhì)萎縮。肝膽脾超聲未見明顯異常;頸動脈超聲未見明顯異常。經(jīng)顱多普勒(TCD)示顱內(nèi)外動脈血流未見明顯異常。角膜色素(K-F)環(huán)陰性,外周血涂片未見棘紅細(xì)胞;電生理示運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)右側(cè)脛神經(jīng)腘窩部波幅降低,感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)正常,雙側(cè)尺神經(jīng)F波正常,雙側(cè)脛神經(jīng)H反射正常。簡易智能精神檢查量表(MMSE)評分27分,蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分19分(主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和延遲回憶差)。

    家系調(diào)查顯示,該家系3代人共12例成員,其中3例發(fā)病,1例已故為先證者父親(Ⅰ1)。Ⅰ160歲左右發(fā)病,肢體舞蹈樣不自主扭動明顯,疾病后期不能下床行走,后死亡。先證者哥哥(Ⅱ3)55歲左右發(fā)病,肢體舞蹈樣不自主扭動,肢體運(yùn)動不協(xié)調(diào),幅度較大,目前使用針灸治療。先證者兒子(Ⅲ1)和先證者哥哥的女兒(Ⅲ2),分別為28歲和30歲,無記憶力下降和肢體扭動。家系系譜圖見圖2。經(jīng)患者及家屬同意,采集先證者、先證者哥哥和先證者兒子的外周抗凝血5 ml,進(jìn)行IT15基因檢測,檢測結(jié)果顯示,先證者IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/42,確診為HD;先證者哥哥IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/54,確診為HD;先證者兒子IT15基因CAG拷貝數(shù)為19/22,未達(dá)到基因診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    圖1 患者顱腦MRI顯示腦部尾狀核萎縮和側(cè)腦室擴(kuò)大Figure1 The cranial MRI showed atrophy of the caudate nucleus and enlargement of the lateral ventricle

    圖2 HD患者的家系系譜圖Figure2 Pedigree chart of HD family

    本研究意義:

    亨廷頓舞蹈癥(HD)是一類嚴(yán)重影響人類健康而缺少任何根本性治療手段的單基因遺傳性神經(jīng)退行性疾病。自HD致病基因IT15發(fā)現(xiàn)以來,近年來科學(xué)家們對HD的研究取得了重要突破,揭示了HD產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)制、生化機(jī)制、分子機(jī)制及腦區(qū)特異性機(jī)制,將來有望針對這些機(jī)制研究出療效更好的藥物,為HD的根本性治療奠定基礎(chǔ),并對包括HD在內(nèi)的其他神經(jīng)變性疾病的治療產(chǎn)生積極的影響。本文對1例臨床疑似HD的家系進(jìn)行診斷分析,并結(jié)合文獻(xiàn),闡述HD的最新治療進(jìn)展,以加強(qiáng)對HD的認(rèn)知。

    2 討論

    1872年喬治·亨廷頓首次對HD進(jìn)行了描述,指出其具有遺傳性,并以其名字命名該病[2]。1983年GUSELLA等[3]通過遺傳連鎖分析將HD基因定位于4p16.3區(qū)域。1993年,HD協(xié)作研究組通過外顯子擴(kuò)增和cDNA克隆技術(shù),確認(rèn)CAG重復(fù)突變可導(dǎo)致HD發(fā)生,并發(fā)現(xiàn)了其致病基因IT15[4]。本文對1個家系的發(fā)病情況進(jìn)行了調(diào)查,并對家系成員的IT15基因CAG重復(fù)拷貝數(shù)進(jìn)行檢測。

    2.1 臨床特點(diǎn) HD是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病,由位于4號染色體4p16.3區(qū)域的IT15基因CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致[4-5]。正常人群中CAG重復(fù)序列的長度為6~35個重復(fù),如果CAG重復(fù)拷貝數(shù)超過40個,則會導(dǎo)致發(fā)病,出現(xiàn)異常運(yùn)動癥狀;如果CAG重復(fù)拷貝數(shù)為36~39個,部分患者會發(fā)病,部分患者會繼續(xù)保持無癥狀狀態(tài);CAG重復(fù)拷貝數(shù)為27~35個時屬于可引起突變的等位基因,個體不會發(fā)??;但在減速分裂時不穩(wěn)定,易發(fā)生擴(kuò)展突變,使其后代患病,尤其是父系遺傳時;CAG重復(fù)拷貝數(shù)<27個時為正常等位基因,個體正常,不引起疾病。CAG重復(fù)拷貝數(shù)>36個即為異常,重復(fù)拷貝數(shù)越高,發(fā)病年齡越早,癥狀越重[6]。HD平均發(fā)病年齡為40歲,青少年(<20歲)和老年(>70歲)也有發(fā)病。病因主要是家族遺傳或者基因受到外部刺激而發(fā)生突變,只要雙親任一方遺傳缺陷的基因,皆會表現(xiàn)出病征。HD的病理過程涉及多個方面,包括神經(jīng)炎性反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性作用、線粒體功能異常、轉(zhuǎn)錄失調(diào)等。病理機(jī)制仍未明確,認(rèn)為CAG過度擴(kuò)增,機(jī)體錯誤的制造一種名為“亨廷頓蛋白”的有害物質(zhì),這些異常蛋白質(zhì)聚集成塊,損害部分神經(jīng)元,導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)退化,并能發(fā)展為癡呆[7]。

    HD主要累及紋狀體和大腦皮質(zhì),具有高度的區(qū)域選擇性?;缀诉\(yùn)動通路受損引發(fā)運(yùn)動過度—舞蹈樣動作;大腦皮質(zhì)受損導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。神經(jīng)影像學(xué)檢查作為HD診斷的重要補(bǔ)充參考依據(jù)之一,顱腦CT及MRI示基底核及皮質(zhì)萎縮,萎縮程度可能受CAG重復(fù)拷貝數(shù)的影響。本研究先證者顱腦MRI顯示腦室、腦池稍大,腦溝稍寬,基底核區(qū)萎縮,以尾狀核頭部萎縮最明顯,雙側(cè)側(cè)腦室額角呈球形向外膨出,側(cè)腦室尾狀核區(qū)形成特征性的“蝴蝶征”,符合HD特征性影像學(xué)表現(xiàn)。本研究的先證者癥狀不典型,其肢體不自主抽動幅度小,不易察覺,沒有明顯的舞蹈樣動作,雖有認(rèn)知功能減退,未影響日常生活,易漏診,經(jīng)基因確診為HD,其癥狀不典型考慮與其CAG重復(fù)拷貝數(shù)少有關(guān)。先證者哥哥癥狀典型,肢體舞蹈樣扭動幅度大,認(rèn)知功能減退明顯,考慮與CAG重復(fù)拷貝數(shù)多有關(guān)。先證者兒子,30歲,無記憶力下降,無精神癥狀,無肢體扭動,基因檢測未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究報道,1%的HD患者IT15基因檢測顯示陰性[8],故針對先證者兒子應(yīng)長期隨訪,觀察其癥狀發(fā)展。CAG重復(fù)序列與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度、影像學(xué)改變是否存在正相關(guān),仍需進(jìn)一步探討。另外,對CAG重復(fù)拷貝數(shù)的檢測除了對患者確診外,更重要的是對患者及其子女提供咨詢服務(wù),以減少有害突變基因在家族中的遺傳。

    2.2 治療與展望 目前仍未發(fā)現(xiàn)治療HD的特異性藥物,臨床以對癥治療為主,針對病因、病機(jī)的治療目前處于臨床前階段。丁苯那嗪是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)可的用于治療HD舞蹈動作的藥物之一,可改善患者不自主運(yùn)動癥狀,但可能會加重患者抑郁等精神癥狀[9]??古两鹕幬锟筛纳七\(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直,常見的有左旋多巴、金剛烷胺等。HD相關(guān)認(rèn)知功能障礙尚無有效藥物治療[10],對于抑郁、焦慮及其他精神癥狀可給予抗抑郁(西酞普蘭等)及抗精神病藥物(奧氮平、利培酮等)改善癥狀。針對病因的治療包括基因療法和分子療法,雖然針對病因的治療難以實(shí)現(xiàn),但針對HD發(fā)病機(jī)制的不同分子通路正在展開大量的研究,以期減少疾病發(fā)生。

    線粒體是細(xì)胞內(nèi)的多功能細(xì)胞器,不僅參與生物代謝能量產(chǎn)生過程,也能通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相互作用調(diào)整鈣穩(wěn)態(tài),產(chǎn)生自由基,參與細(xì)胞的死亡進(jìn)程。線粒體在HD中發(fā)揮了重要作用,已有研究發(fā)現(xiàn)HD患者的細(xì)胞線粒體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯的變化,這些異常變化可以導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂,參與HD的發(fā)生[11]。因此線粒體可以作為HD的治療靶標(biāo)。另有研究認(rèn)為,HD是常染色體不穩(wěn)定影響神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致的發(fā)育性疾病[12],針對發(fā)育階段進(jìn)行基因調(diào)控成為新的治療方法。

    HD是由于γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元受損引起神經(jīng)環(huán)路紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙和認(rèn)知能力喪失等一系列癥狀,GABA能神經(jīng)元是分泌GABA的重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì),對機(jī)體的多種功能有重要的調(diào)節(jié)作用[13]。如果腦內(nèi)大量的GABA能神經(jīng)元死亡,就會產(chǎn)生舞蹈樣動作。將GABA能神經(jīng)元移植到HD患者腦內(nèi),從而修復(fù)腦損傷環(huán)路,將成為HD治療的新的方向。

    神經(jīng)營養(yǎng)因子為神經(jīng)元提供營養(yǎng)性支持。研究發(fā)現(xiàn),在3-硝基丙酸(3-nitropropionicacid,3-NP)致小鼠HD模型中,神經(jīng)營養(yǎng)因子3(neurotrophin-3,NT-3)及其受體酪氨酸受體激酶C(tyrosine kinase receptors C,TrkC)mRNA及蛋白表達(dá)水平發(fā)生改變,NT-3通過TrkC受體調(diào)節(jié)紋狀體區(qū)域的神經(jīng)傳遞及突觸可塑性[14]。神經(jīng)營養(yǎng)因子對HD具有神經(jīng)保護(hù)作用,通過遺傳工程使細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并移植到紋狀體[13],為治療這一疾病帶來了新的希望。

    MicroRNA(miRNA)是長度為20~24個核苷酸的內(nèi)源性小RNA,可以與靶標(biāo)mRNA的3'UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的表達(dá)轉(zhuǎn)錄。由于miRNA片段短,相對分子量小,能夠通過血-腦脊液屏障,且在外周血中有較為穩(wěn)定的表達(dá),成為多種疾病診斷治療及預(yù)后監(jiān)測的新型生物標(biāo)志物。近年來發(fā)現(xiàn)miRNA可以調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性相關(guān)基因的表達(dá),參與多種神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、HD、帕金森病等發(fā)生[15]。有研究發(fā)現(xiàn)HD患者腦脊液中6種miRNA表達(dá)增高,且隨著疾病風(fēng)險增加而升高,這6種miRNA有望作為潛在的生物標(biāo)志物[16]。以后可以研究如何特異地調(diào)節(jié)體內(nèi)miRNA水平,通過降低miRNA的水平,從而推遲疾病的發(fā)作。

    HD的治療傳統(tǒng)方法很難奏效,雖然基因治療如外源性基因?qū)隱17]、基因沉默[6,18-19]、細(xì)胞移植[20]等使 HD 的治療有了新的方向,然而這些方法尚處于探索之中,任重而道遠(yuǎn),期待更多研究為HD的治療帶來新的曙光。有關(guān)HD進(jìn)展的生物標(biāo)志物的研究正在不斷進(jìn)行,HD的治療前景仍很樂觀。

    作者貢獻(xiàn):趙紅、劉贊華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計,文獻(xiàn)/資料整理;李淑敏、趙紅玲進(jìn)行文章的可行性分析;藺建文、趙紅玲進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集;趙紅撰寫論文;李淑敏、藺建文進(jìn)行論文的修訂;趙紅、王蘇平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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