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    門氏芪元顆粒的制備工藝研究

    2019-07-10 12:42:54
    中國民族民間醫(yī)藥 2019年12期
    關(guān)鍵詞:制粒甲苷黃芪

    1.山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,山西 晉中 030619; 2.山西中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床學(xué)院,山西 晉中 030619

    門氏芪元顆粒來源于山西名醫(yī)門九章教授的經(jīng)驗(yàn)方門氏芪元湯,由黃芪、當(dāng)歸、玄參、金銀花等中藥組成。門氏芪元湯臨床使用多年,具有益氣養(yǎng)陰,化瘀解毒的功效,用于氣陰兩虛證。方中的金銀花具有抗內(nèi)毒素、解熱、抗炎作用[1],玄參、當(dāng)歸含有多糖[2]、黃酮類化合物[3]、揮發(fā)油[4]等多種化學(xué)成分,具有抗腫瘤、抗氧化等生理活性[5-7],黃芪主要有效成分為黃芪甲苷,具有免疫調(diào)節(jié)、降糖、抗病毒等藥理作用[8]。本方在臨床上療效明確,為滿足臨床用藥需求,將其由傳統(tǒng)湯劑研發(fā)成為醫(yī)院顆粒制劑。門氏芪元顆粒欲申報(bào)醫(yī)院制劑,中試生產(chǎn)已經(jīng)完成,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已經(jīng)確定,本研究通過L9(34)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)法優(yōu)選門氏芪元顆粒的最佳提取工藝,然后通過考察不同輔料配比、潤濕劑用量,以顆粒成型性、溶化性、吸濕率、堆密度及休止角為指標(biāo),篩選處方中加入輔料配比及最佳成型工藝,為門氏芪元顆粒的制備工藝研究提供科學(xué)依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 Waters-e2695高效液相色譜儀及Waters-2424蒸發(fā)光散射檢測器(美國Waters公司);BGZ-76型烘箱(上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);TDZ5-WS型離心機(jī)(湖南湘立科學(xué)儀器有限公司);DiamonsilC18色譜柱(4.6 mm×200 mm,5 μm);微量進(jìn)樣器(批號:113048;上海高鴿工貿(mào)有限公司);SB-5200DTDN超聲清洗器(新芝生物科技股份有限公司);AB-135型十萬分之一電子天平(瑞士METTLER公司);FA2014型萬分之一天平(上??萍加邢薰?;FW100型萬能粉碎機(jī)(北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司);定性濾紙(杭州富陽北木漿紙有限公司),蒸鍋,燒杯,量筒,砝碼,培養(yǎng)皿,蒸發(fā)皿,玻璃棒,漏斗,紗布,塑料布,藥匙,篩網(wǎng),5 mL離心管,分液漏斗,玻璃干燥器,稱量瓶。

    1.2 試藥 黃芪藥材(太谷縣廣源堂藥業(yè)有限公司,市售,1.0 kg/袋,批號:1607001);玄參藥材(河北全泰藥業(yè)有限公司,市售,1.0 kg/袋,批號1608003);當(dāng)歸藥材(鄭州瑞龍制藥股份有限公司,市售,1.0 kg/袋,16120102);金銀花藥材(河北全泰藥業(yè)有限公司,市售,1.0 kg/袋,批號:1608201);糊精(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,500 g/瓶);可溶性淀粉;氯化鈉。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 門氏芪元顆粒提取工藝

    2.1.1 單因素考察 分別對溶劑倍量、提取時(shí)間、提取次數(shù)進(jìn)行了考察,結(jié)果表明溶劑倍量為14倍、提取次數(shù)為3次,每次1.0 h時(shí),綜合評分達(dá)到最大;提取次數(shù)不斷增加,綜合評分也隨之增加。

    2.1.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 以出膏率、黃芪甲苷的提出量作為考察指標(biāo),以水為提取溶劑,進(jìn)行L9(34)正交試驗(yàn)[9]選擇三個(gè)影響因素分別為加水量(A),提取時(shí)間(B)和提取次數(shù)(D),確定提取的最佳條件。

    2.1.3 按照處方稱取各藥材,共9份,按表1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行提取,計(jì)算出膏率。

    表1 因素水平表

    2.2 黃芪甲苷含量測定

    2.2.1 色譜條件 Diamonsil C18色譜柱(200 mm×4.6 mm,5.0 μm);以乙腈-水(32∶68)為流動(dòng)相,流速為1.00 mL/min;柱溫:30 ℃;蒸發(fā)光散射檢測器參數(shù);載氣流速2.1 L/min,漂移管溫度為100 ℃。

    2.2.2 對照品溶液的制備[10]精密稱取黃芪甲苷對照品加甲醇制備0.314 mg/mL的對照品溶液。

    2.2.3 供試品溶液的制備[11]精密稱取樣品干膏2.0 g,置錐形瓶中并精密加入甲醇100 mL,加熱回流1 h,冷卻,過濾。用甲醇少量多次洗滌藥渣,合并濾液,蒸干,殘?jiān)铀?0 mL使其溶解。加水飽和正丁醇液40 mL,振搖提取3次,合并正丁醇液,加氨水40 mL,洗滌3次。棄去氨液,蒸干正丁醇液,殘?jiān)眉状既芙?,作為供試品溶液?/p>

    2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 分別精密吸取黃芪甲苷對照品儲備溶液4、8、10、12、16、20 μL,注入高效液相色譜儀,以黃芪甲苷進(jìn)樣質(zhì)量的對數(shù)為橫坐標(biāo),峰面積的對數(shù)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,回歸方程為Y=1.6442X+5.3244,r=0.9999,在1.256~9.420 μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。結(jié)果見表2和圖1。

    表2 黃芪甲苷線性關(guān)系考察

    2.2.5 測定法 采用高效液相色譜法,精密吸取供試品溶液20 μL,記錄峰面積,計(jì)算黃芪甲苷的提出量。

    2.2.6 測定結(jié)果 見表3。

    表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

    表4 方差分析結(jié)果

    查方差分析表,α=0.05F0.05(2,2)=19.00。

    通過表3極差r可知,三個(gè)影響因素的影響大小是:D>A>B,即提取次數(shù)影響最大,而提取時(shí)間影響最小。直觀分析可得,較佳提取工藝條件為:A3B2D3,即14倍量水,提取3次,每次1.0 h。從表4方差分析可知,B和A因素沒有顯著性影響,D因素有顯著性影響。綜合考慮經(jīng)濟(jì)效益等因素,得出門氏芪元顆粒的最佳提取工藝為:A1B1D3,即10倍量水,提取3次,每次0.5 h。

    2.2.7 工藝驗(yàn)證 按處方比例稱取藥材3份,按最佳提取工藝進(jìn)行提取,按照供試品溶液的制備方法進(jìn)行制備,記錄峰面積,計(jì)算出膏率和黃芪甲苷的提出量,結(jié)果見表5。

    表5 工藝驗(yàn)證結(jié)果

    2.3 制劑成型工藝研究

    2.3.1 制粒方法選擇 濕法制粒[12]是當(dāng)前最為廣泛應(yīng)用的制粒方法,在制粒之前將粘合劑或者濕潤劑等添加到藥粉中,將藥粉制成濕潤顆粒,其制粒效果較高。通過濕法制粒增強(qiáng)了顆粒的粘合性且顆粒容易成型。采用稠浸膏干燥,粉碎后以相應(yīng)比例的輔料補(bǔ)足至處方量,混勻,制成顆粒。本制劑采用藥粉∶輔料=1∶1。

    2.3.2 潤濕劑的選擇 本復(fù)方在經(jīng)過水煎煮濃縮后發(fā)現(xiàn)稠膏黏性較強(qiáng),而且含糖量高。顆粒制劑過程中以一定濃度的乙醇為潤濕劑,降低粘性和吸濕性便于顆粒成型。以手捏成團(tuán),輕壓則散為原則篩選乙醇的濃度。結(jié)果見表6和圖2~4。

    表6 不同濃度乙醇對制粒的影響

    圖2 80%乙醇

    圖3 95%乙醇

    圖4 100%乙醇

    因此,選擇95%的乙醇做為潤濕劑進(jìn)行制粒。

    2.3.3 吸收劑淀粉、糊精用量的選擇 選擇糊精和可溶性淀粉作為輔料進(jìn)行處方篩選。結(jié)果見表7。

    表7 不同輔料比與干浸膏粉的配比處方

    2.3.4 顆粒成型性比較 將干浸膏粉按表表六中方法與相應(yīng)輔料混勻,95%乙醇制粒。以篩分法[13]對顆粒進(jìn)行測定,取平均值。結(jié)果見表8。

    成型率=(過篩后顆粒的質(zhì)量/過篩前顆粒的質(zhì)量)×100% 。

    表8 成型率測定

    2.3.5 顆粒溶化性比較 精密稱定的顆粒0.2 g,加入干燥恒重的5 mL離心管中,精密加入沸水5 mL,振蕩5 min,3000 r/min離心15 min,棄去上清液,80 ℃進(jìn)行干燥,精密稱定重量,計(jì)算溶化率。結(jié)果見表9。

    溶化率=溶化顆粒質(zhì)量/顆粒質(zhì)量×100%。

    表9 溶化率測定

    2.3.6 顆粒吸濕率的比較 在玻璃干燥器裝入過飽和室溫氯化鈉溶液,置于25 ℃的恒溫培養(yǎng)箱24 h,干燥器內(nèi)部相對濕度為75%,在已恒重的稱量瓶底部放入各處方顆粒,準(zhǔn)確稱重后置于裝有過飽和氯化鈉溶液的玻璃干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開),放于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱,72 h后稱定重量,計(jì)算顆粒吸濕百分率[14]。結(jié)果見表10。

    吸濕百分率(%)=(吸濕后顆粒質(zhì)量-吸濕前顆粒質(zhì)量)/吸濕前顆粒質(zhì)量×100%。

    表10 吸濕率測定

    2.3.7 堆密度的測定 將過篩后的質(zhì)量作為M(g)并裝入干燥的量筒中,輕輕振動(dòng),記錄體積(V),兩者的比值即為堆密度。結(jié)果見表11。

    堆密度=M/V。

    表11 堆密度測定

    2.3.8 休止角的測定 采用固定漏斗法,計(jì)算休止角tga=H/R.重復(fù)做5次,計(jì)算平均值。結(jié)果見表12。

    表12 休止角測定

    2.3.9 綜合評分 根據(jù)表中綜合評分可知,處方3號92.23分為最高分,故篩選最優(yōu)原輔料配比為浸膏粉∶糊精∶淀粉=4∶1∶3,95%的乙醇進(jìn)行制粒。見表13。

    2.4 門氏芪元顆粒樣品 見圖5。

    圖5 門氏芪元顆粒

    表13 綜合評分

    3 討論

    提取工藝的確定 采用正交試驗(yàn)和高效液相色譜法,以出膏率和黃芪甲苷在復(fù)方中的提出量為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。最后確定的提取工藝為:10倍量水,提取3次,每次0.5 h。

    顆粒成型工藝的確定 按最優(yōu)原輔料配比,即處方浸膏粉∶糊精∶可溶性淀粉=4∶1∶3,以95%乙醇為潤濕劑制粒。

    門氏芪元顆粒來源于名老中醫(yī)門九章經(jīng)驗(yàn)方門氏芪元湯,臨床效果良好,中藥湯劑作為中醫(yī)臨床用藥的主要?jiǎng)┬停梢噪S證加減、靈活組方,但攜帶、煎煮不便,湯液味苦量大,不易被接受。中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑相比不需要煎煮,服用時(shí)溫開水配成沖劑即可,便于攜帶、保存方便;解決了傳統(tǒng)中藥保質(zhì)期短、中藥飲片易潮易蟲蛀的缺點(diǎn)。

    本方為復(fù)方,所含成分較多,若使用紫外檢測波長檢測雜質(zhì)對色譜峰的干擾較大。而ELSD檢測器作為一種通用型的的檢測器,可檢測揮發(fā)性低于流動(dòng)相的任何樣品,不需要樣品含有發(fā)色基團(tuán)?;€穩(wěn)定僅對不揮發(fā)性物質(zhì)顆粒進(jìn)行檢測,不存在紫外末端吸收的問題,流動(dòng)相低溫霧化和蒸發(fā),對熱不穩(wěn)定和揮發(fā)性化合物亦有較高靈敏度,對溫度變化不敏感,即使在梯度洗脫時(shí)基線也很平穩(wěn),所以本文最終確定了用 HPLC-ELSD方法對門氏芪元顆粒中的黃芪甲苷進(jìn)行含量測定。

    中藥顆粒劑是以中藥湯劑為原料,經(jīng)過提取、分離、制粒、干燥、制粒過程完成,且成分較為復(fù)雜,為充分發(fā)揮中藥的各種成分,提高中藥顆粒的療效,在中藥顆粒劑提取、純化分離、制粒過程中需認(rèn)真仔細(xì),中藥顆粒劑發(fā)展迅速,可取代傳統(tǒng)中藥湯劑,滿足人們用藥治病的需求。

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